MSD ha anunciado que KEYTRUDA (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de la compañía, ha demostrado superioridad en la supervivencia global (SG) a los 18 meses en comparación con la quimioterapia de referencia (docetaxel) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (CPNM) previamente tratados con quimioterapia basada en platino cuyos tumores expresaban PD-L1 (con TPS mayor o igual al 1%), así como en pacientes con niveles elevados de expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 50%). Estos datos, del ensayo de Fase II/III KEYNOTE-010 se acaban de presentar en el Congreso de ESMO 2016, el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica en Copenhague (Abstract Nº LBA48).
En datos adicionales del estudio KEYNOTE-010 presentados en el mismo congreso, un análisis de los resultados de calidad de vida relacionada con la salud comunicados por los pacientes mostró que más pacientes tratados con KEYTRUDA (pembrolizumab) refirieron resultados positivos en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia (Abstract Nº 1219P). De forma independiente, se presentó un análisis de la prevalencia de PD-L1 en tres estudios diferentes, entre ellos, KEYNOTE-010. En general, el 66% de las pacientes con CPNM metastásico expresaba cualquier nivel de PD-L1 y el 28% expresaba niveles elevados de PD-L1 (Abstract Nº 1060P).
“Estos hallazgos, que muestran una supervivencia superior con un seguimiento más largo en pacientes con expresión de PD-L1 (TPS del 1% o superior), así como una mejor calidad de vida, apuntan a KEYTRUDA como una opción de tratamiento duradero para muchos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico previamente tratados”, señaló Roy S. Herbst, profesor de medicina y director de oncología del Yale Cancer Center y Smilow Cancer Hospital en Yale New Haven. “Estos datos también refuerzan el valor de usar PD-L1 como biomarcador para identificar a los pacientes que tienen mayor probabilidad de beneficiarse de KEYTRUDA”.
“Nuestra investigación en inmunooncología sigue siendo enormemente prometedora, siendo nuestra meta prolongar la vida del mayor número de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico”, señaló Roger Dansey, vicepresidente senior y director del área terapéutica, desarrollo de última fase de oncología de MSD Research Laboratories. “En este análisis a largo plazo de KEYNOTE-010, entre los pacientes que respondieron al tratamiento, hasta cuatro veces más pacientes que reciben KEYTRUDA seguían vivos sin progresión de la enfermedad en comparación con docetaxel. Es gratificante observar estos resultados en el seguimiento adicional”. MSD cuenta con un programa sólido de desarrollo clínico de KEYTRUDA en cáncer de pulmón y actualmente se están llevando a cabo múltiples estudios con fines de registro. El programa de desarrollo clínico de KEYTRUDA incluye más de 30 tipos de tumores en más de 350 ensayos clínicos, incluyendo más de 100 ensayos que combinan KEYTRUDA con otros tratamientos contra el cáncer.
Resultados de eficacia y seguridad del estudio KEYNOTE-010
KEYNOTE-010 es un estudio multinacional, abierto, aleatorizado, de fase 2/3 que evaluó KEYTRUDA (2 mg/kg o 10 mg/kg cada tres semanas) en comparación con la quimioterapia de referencia (docetaxel, 75 mg/m2 cada tres semanas) en pacientes con CPNM metastásico previamente tratados. Los criterios de valoración principales fueron la SG y la supervivencia libre de progresión (SLP) y se evaluaron basándose en los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 (TPS mayor o igual al 1%) y altos niveles de PD-L1 (TPS mayor o igual al 50%). Los criterios de valoración secundarios eran la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la respuesta. KEYNOTE-010 es el primer estudio de su clase en evaluar el potencial de una inmunoterapia en comparación con la quimioterapia basado en la medición prospectiva de la expresión de PD-L1 en pacientes con CPNM metastásico. Como previamente se anunció, el estudio cumplió su meta principal, es decir, se demostró que KEYTRUDA mejoraba significativamente la SG en comparación con quimioterapia en pacientes con expresión de PD L1 (TPS mayor o igual al 1%). Los hallazgos fueron similares en pacientes que recibieron la dosis de KEYTRUDA (2 mg/kg cada tres semanas) aprobada por la FDA y una dosis experimental de KEYTRUDA (10 mg/kg cada tres semanas). Estos datos también sirvieron como base para la aprobación de la solicitud de comercialización de KEYTRUDA (pembrolizumab) por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en julio de este año y actualmente están siendo objeto de revisión por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del CPNM en segunda línea y líneas posteriores.
En el Congreso de ESMO 2016 se presentaron los datos de este estudio de 1.034 pacientes que incluían seis meses de seguimiento adicional, con una mediana del seguimiento de 19,2 meses (rango, 11,7-29,7) y que mostraban resultados superiores en la SG, SLP y TRG con KEYTRUDA en comparación con docetaxel en pacientes con expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 1%), así como niveles elevados de expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 50%), resultados que eran concordantes en todas las dosis de KEYTRUDA.
En pacientes con altos niveles de expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 50%), la SG a los 18 meses fue del 46% (HR, 0,54 [IC 95%, 0,39-0,73]; p=0,00004) con KEYTRUDA 2 mg/kg, 52% con KEYTRUDA 10 mg/kg (HR, 0,48 [IC 95%, 0,35-0,66]; p0,00001) y 24% con docetaxel. En este grupo, la mediana de la SG fue 15,8 meses con KEYTRUDA 2 mg/kg, 18,8 meses con KEYTRUDA 10 mg/kg y 8,2 meses con docetaxel. La TRG fue 29% (IC 95%, 22-38, p0,00001) con KEYTRUDA 2 mg/kg, 32% (IC 95, 24-40, p0,00001) con KEYTRUDA 10 mg/kg y 9% (IC 95%, 5-14)con docetaxel. Las respuestas a KEYTRUDA siguieron siendo duraderas; entre los pacientes cn altos niveles de expresión de PD-L1 que respondieron al tratamiento, 68% y 63% del grupo de tratamiento de KEYTRUDA 2 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, seguían vivos, libres de progresión y no habían recibido tratamiento adicional para su enfermedad en comparación con el 15 % del grupo de tratamiento con docetaxel.
En pacientes con expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 1%), la SG a los 18 meses fue del 37% (HR, 0,72 [IC 95%, 0,60-0,87]; p=0,0003) con KEYTRUDA 2 mg/kg, 43% (HR, 0,60 [IC 95%, 0,50-0,73]; p0,00001) con KEYTRUDA 10 mg/kg y 24% con docetaxel. Entre todos los pacientes, la mediana de la SG fue 10,5 meses con KEYTRUDA 2 mg/kg, 13,6 meses con KEYTRUDA 10 mg/kg y 8,6 meses con docetaxel.La TRG fue 19% (IC 95%, 15-23, p=0,00025) con KEYTRUDA 2 mg/kg, 20% (IC 95%, 16-25, p=0,00004) con KEYTRUDA 10 mg/kg y 10% (IC 95%, 7-13) con docetaxel. Las respuestas a KEYTRUDA seguían siendo duraderas; entre los pacientes con cualquier nivel de expresión de PD-L1 que respondían al tratamiento, el 60% de cada uno de los grupos de tratamiento de KEYTRUDA seguían vivos, libres de progresión y no habían recibido tratamiento adicional para su enfermedad en comparación con el 15% en el grupo de tratamiento con docetaxel.
El perfil de seguridad de KEYTRUDA coincidía con el observado en estudios previamente publicados de KEYTRUDA. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento seguían siendo menores con KEYTRUDA en comparación con docetaxel. En la población total del estudio, 13%, 17% y 36% de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-5 con KEYTRUDA (pembrolizumab) 2 mg/kg, KEYTRUDA 10 mg/kg y docetaxel, respectivamente. En comparación con el análisis previo, dos pacientes adicionales del grupo de KEYTRUDA 2 mg/kg y cinco pacientes del grupo de KEYTRUDA 10 mg/kg experimentaron acontecimientos adversos relacionados con la inmunidad, ninguno de los cuales condujo a la muerte. Los acontecimientos adversos relacionados con la inmunidad de grado 3-5 que se produjeron en dos o más pacientes fueron neumonitis (n=14), toxicidades cutáneas graves (n=8) y colitis (n=4). Otros acontecimientos adversos inmunitarios adicionales observados en al menos dos pacientes en los grupos de KEYTRUDA fueron hipotiroidismo, hipertiroidismo, pancreatitis, insuficiencia suprarrenal, miositis, tiroiditis, hepatitis, hipofisitis y diabetes mellitus tipo 1. En este estudio y hasta la fecha se han producido 10 acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que han tenido como resultado la muerte, dos con KEYTRUDA 2 mg/kg, tres con KEYTRUDA 10 mg/kg y cinco con docetaxel.
Resultados comunicados por los pacientes de KEYNOTE-010
En el Congreso de ESMO 2016 también se presentaron los resultados de calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) del ensayo KEYNOTE-010. Los hallazgos se basaron en las evaluaciones reportadas por los pacientes usando el Cuestionario de calidad de vida Core 30 de la Organización para la investigación y tratamiento del cáncer (EORTC QLQ-C30), EORTC QLQ en el cáncer de pulmón 13 y el instrumento EuroQol-5D-3L para medir los resultados, tales como funcionamiento físico, rol emocional, cognitivo y social, así como los síntomas del cáncer de pulmón y los relacionados con el tratamiento, entre otras medidas.
En general, desde el momento basal hasta la evaluación a las 12 semanas, los pacientes tratados con KEYTRUDA (2 mg/kg o 10 mg/kg cada tres semanas) notificaron mejoras numéricas, algunas de las cuales eran significativas, en la HRQoL y un tiempo prolongado hasta el deterioro de los síntomas del cáncer de pulmón (definidos usando un criterio de valoración compuesto por tos, disnea y dolor torácico) en comparación con docetaxel (75 mg/m2 cada tres semanas). Estos hallazgos, junto con los resultados adicionales del análisis de resultados comunicados por los pacientes, sugieren que la HRQoL y los síntomas se mantenían o mejoraban más con KEYTRUDA que con docetaxel.
Hallazgos de prevalencia de PD-L1 en los estudios KEYNOTE-001, -010 y -024
Los resultados de un tercer abstract sobre CPNM presentado en ESMO 2016, correspondían por primera vez al análisis de la prevalencia de PD-L1 en pacientes seleccionados de múltiples estudios. El análisis evaluó a 4.784 pacientes con CPNM que tenían tumores evaluables para la expresión de PD-L1 y que se seleccionaron en cuanto a su elegibilidad en tres estudios de registro de KEYTRUDA (pembrolizumab) – KEYNOTE-001, KEYNOTE-010 y KEYNOTE-024. Basándose en este análisis combinado, se determinó que el 66% de los pacientes de los tres ensayos expresaban PD-L1 (TPS mayor o igual al 1%) y el 28% presentaba niveles elevados de expresión de PD-L1 (TPS mayor o igual al 50%). Estos hallazgos eran similares entre las características demográficas y de la enfermedad examinadas, incluidas líneas de terapia previas, edad, origen del tumor (primario y metástasico) e histología (escamosa y no escamosa).