Novartis ha anunciado la publicación de un estudio desarrollado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) que demuestran que el 58% de los pacientes con aplasia medular grave (AMG) no tratados previamente consiguieron una respuesta completa a los seis meses cuando recibieron eltrombopag al inicio y de forma paralela al tratamiento inmunosupresor habitual. El estudio evaluó tres grupos de tratamiento secuencial o cohortes. El grupo 3 incorporó eltrombopag al inicio de la terapia inmunosupresora y mostró un índice de respuesta completa superior al de los grupos 1 y 2, en los que eltrombopag se inició en el día 14. Los datos se han publicado en la última edición de The New England Journal of Medicine.
La AMG es una enfermedad hematológica rara y grave en la cual la médula ósea del paciente no logra producir suficientes glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Como resultado, las personas con AMG podrían experimentar síntomas y complicaciones, como cansancio, dificultad respiratoria, infecciones recurrentes, hematomas y sangrado anormal que pueden limitar sus actividades diarias. El tratamiento habitual incorpora la terapia inmunosupresora (TIS) o el trasplante hematopoyético. No obstante, entre una cuarta y una tercera parte de los pacientes no responden a la TIS y entre un 30-40% de los que responden recaerán, provocando la reaparición de los síntomas. “Nuestra investigación publicada en NEJM refleja que eltrombopag conjuntamente con la terapia inmunosupresora habitual aumentó el índice de respuesta global y aumentó de forma sustancial la frecuencia, velocidad y solidez de la recuperación hematológica en pacientes con AMG, en comparación con los controles históricos,” según afirmó la autora principal del estudio, la doctora Danielle Townsley, investigadora del NHLBI.
En el estudio NIH, el principal criterio de evaluación de eficacia que era la tasa de respuesta completa con eltrombopag con el tratamiento inmunosupresor habitual, a los seis meses superó el índice histórico (10%) en los tres grupos de tratamiento (los grupos se diferenciaron en cuanto a la duración de la administración de eltrombopag; se ajustó la dosis en función de la edad). Los pacientes del grupo 1 recibieron eltrombopag a partir del día 14 hasta completar los seis meses y lograron un índice de respuesta completa del 33%. La respuesta completa fue inferior en el grupo 2 (26%), en el cual la exposición a eltrombopag fue más reducida (día 14 hasta 3 meses). Además, los aumentos generales en el recuento de plaquetas y neutrófilos fueron superiores, en comparación al grupo histórico, lo cual es un objetivo importante del tratamiento para la AMG. El índice de supervivencia global con una mediana de seguimiento de hasta dos años fue del 97% (IC 95% 94-100%) en todos los grupos.
“Estamos comprometidos en mejorar el seguimiento a largo plazo de las personas que viven con enfermedades graves, particularmente aquellas con pocas opciones e importantes necesidades no cubiertas,” afirmó Vasant Narasimhan, Director Global de Desarrollo de Medicamentos y Director Médico de Novartis. “Eltrombopag es el único agonista del receptor de trombopoyetina utilizado como tratamiento de segunda línea de la AMG y estos resultados del estudio NIH reflejan ahora su potencial como tratamiento de primera línea, lo que esperamos poder analizar con las autoridades sanitarias”. El estudio también analizó la evolución clonal, una relevante complicación de la AMG (con posibilidad de desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda). A partir del 25 de mayo de 2016, la adición de eltrombopag no aumentó el índice de evolución clonal y no fue superior, en comparación a los datos históricos. La evolución citogenética clonal se produjo en 7 pacientes a lo largo de 2 años (IC 95%, 1-14%).
El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad conocido de eltrombopag. Eltrombopag se interrumpió por un periodo breve de tiempo durante las dos primeras semanas en 7 pacientes que experimentaron aumentos transitorios de las enzimas hepáticas. Dos acontecimientos adversos graves, erupciones cutáneas de grados 2-3, se atribuyeron a eltrombopag y fue necesario interrumpir la administración del fármaco. Los acontecimientos adversos no atribuidos a eltrombopag estuvieron provocados por infecciones en contexto de neutropenia y toxicidades conocidas de la terapia inmunosupresora. Se produjo una muerte durante el estudio en un paciente con timoma que no respondió tras tres meses de tratamiento, debido a encefalopatía paraneoplásica.
Diseño del estudio NIH
El estudio Fase I-II, no aleatorizado, está siendo desarrollado por el National Heart, Lung and Blood Institute a través de un Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo (CRADA) con Novartis Pharmaceuticals Corporation. El análisis primario reclutó a 92 pacientes con aplasia medular grave sin tratamiento previo en tres grupos de tratamiento, cerca del 80% de los pacientes tenían más de 18 años. Se administraron 150 mg diarios de eltrombopag a pacientes de 12 o más años, 75 mg diarios para los que tenían entre 6 y 11 años y 2,5 mg/kg/día a los niños entre 2 y 5 años. La duración del tratamiento con eltrombopag varió en función del grupo (grupo 1: desde el día 14 y hasta 6 meses; grupo 2: desde el día 14 y hasta 6 meses; grupo 2: desde el día 14 hasta 3 meses; grupo 3: desde el día 1 hasta los 6 meses). Se administró ATG y ciclosporina como terapia inmunosupresora habitual.
El fin principal del estudio fue la respuesta hematológica completa a los 6 meses, definida por el recuento absoluto de neutrófilos >1.000/Mu l, hemoglobina >10 g/dL, y plaquetas >100.000/Mu l. Los criterios de evaluación secundarios incluyeron las respuestas hematológicas parciales y globales a los 3 meses, 6 meses y al año; la supervivencia; los resultados de salud autoevaluados; recaída, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y evolución clonal, definida por una nueva anomalía citogenética clonal o características displásicas o cambios leucémicos en la médula, consistentes con síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda (LMA).
