Novartis ha anunciado hoy que la Comisión Europea (CE) ha aprobado KYMRIAH® (tisagenlecleucel, anteriormente CTL019). Las indicaciones aprobadas están dirigidas al tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída tras trasplante o en una segunda o posterior recaída, así como para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario (r/r) después de dos o más líneas de tratamiento sistémico. KYMRIAH® (tisagenlecleucel), desarrollado en colaboración con la Universidad de Pensilvania (Penn), es un innovador tratamiento de administración única que utiliza las propias células T del paciente para combatir el cáncer, así como la única terapia CAR de células T (CAR-T) con receptor de antígeno quimérico que recibe la aprobación en la UE para estas dos neoplasias distintas de células B. KYMRIAH también fue la primera terapia celular CAR-T autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU.
“La autorización de KYMRIAH® (tisagenlecleucel) supone un hito transformador para los pacientes en Europa que necesitan nuevas opciones de tratamiento”, afirmó Liz Barrett, CEO de Novartis Oncology. “Novartis continuará construyendo una infraestructura global para proporcionar terapias CAR de células T allí donde antes no existían, continuando firmes en nuestro objetivo global de transformar el tratamiento contra el cáncer.”
KYMRIAH® (tisagenlecleucel), una dispersión celular para infusión de células T CAR positivas viables a dosis que oscila entre 1,2 x 106 y 6 x 108, es un producto médico vivo, fabricado de forma individual para cada paciente mediante la reprogramación de las propias células del sistema inmunitario de cada paciente. KYMRIAH® (tisagenlecleucel) es la única terapia CAR de células T aprobada que acopla el dominio coestimulador 4-1BB, que es crítico para la activación total de la terapia, la mejora de la expansión celular y la persistencia duradera de las células que combaten el cáncer.
Esta autorización se ha basado en la revisión de los dos únicos ensayos clínicos de registro CAR-T, JULIET y ELIANA, que incluyeron a pacientes de ocho países europeos. En estos ensayos, KYMRIAH® (tisagenlecleucel) ha demostrado unos índices de respuesta sólidos y duraderos, así como un perfil de seguridad consistente para dos poblaciones de pacientes difíciles de tratar1. En 2012, Novartis y la Universidad de Pensilvania alcanzaron un acuerdo global de colaboración para ampliar la investigación, el desarrollo y la comercialización de terapias CAR de células T, incluyendo KYMRIAH® (tisagenlecleucel), para la investigación del tratamiento del cáncer. Esta colaboración entre la industria y el ámbito académico fue la primera de su categoría en la investigación y el desarrollo de células CAR-T.
“Cuando la Universidad de Pensilvania y Novartis acordaron trabajar en colaboración para el desarrollo de terapias CAR-T, nuestro principal objetivo fue claro y ambicioso: resolver las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes y extender, mejorar y salvar vidas,” afirmó Carl June, MD, Profesor Richard W. Vague en Inmunoterapia del Departamento de Patología y de Medicina y director del Centro de Inmunoterapias Celulares del Abramson Cancer Center. “Nos enorgullece que nuestros esfuerzos en CAR-T ofrezcan a la comunidad europea de pacientes con cánceres hematológicos un avance que proporcione una nueva esperanza”.
KYMRIAH® (tisagenlecleucel) fue designado producto médico huérfano y es una de las primeras terapias designadas PRIME en recibir la aprobación de la UE. PRIME (PRIority MEdicines o Medicamentos Prioritarios) es un programa lanzado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) con el objetivo de reforzar el apoyo para el desarrollo de medicamentos dirigidos a necesidades médicas no cubiertas, así como para ayudar a los pacientes a que se beneficien lo antes posible de las terapias que puedan suponer mejoras significativas en su calidad de vida.
“Acercar KYMRIAH® (tisagenlecleucel) a los pacientes de la UE supone un avance sin precedentes en el paradigma de tratamiento y proporciona una terapia con potencial curativo a los pacientes jóvenes con LLA que no han sido tratados favorablemente con las terapias existentes y a los que les quedan opciones limitadas2,” afirmó el Prof. Peter Bader, Jefe de la División de trasplante de progenitores hematopoyéticos e inmunología e investigador principal del estudio ELIANA en el hospital universitario de niños y adolescentes en Frankfurt/Main.
Tanto la LLA como el LBDCG son neoplasias agresivas con carencias significativas en el tratamiento de los pacientes. En Europa, la LLA supone aproximadamente un 80% de los casos de leucemia en niños3, y para los pacientes que recaen con los tratamientos habituales, las perspectivas son limitadas2. Esta baja tasa de supervivencia se produce a pesar de que los pacientes reciben múltiples tratamientos, que incluyen quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida o trasplante de progenitores hematopoyéticos, lo cual resalta aún más la necesidad de nuevas opciones de tratamiento. El LBDCG es la forma más común de linfoma no Hodgkin, que representa hasta un 40% del total de casos a nivel mundial4. Para los pacientes que recaen o no responden al tratamiento inicial, existen pocas opciones de tratamiento que proporcionan respuestas duraderas y las tasas de supervivencia son bajas para la mayoría de pacientes debido a la no elegibilidad para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (autoTPH) o porque la quimioterapia de rescate o el autoTPH no han sido eficaces5.
Inicialmente, Novartis espera lanzar KYMRIAH® (tisagenlecleucel) en la indicación de LLA para pacientes pediátricos y adultos jóvenes mientras intensificamos la capacidad productiva. Los plazos para la disponibilidad de KYMRIAH ® (tisagenlecleucel) en cada país dependerán de múltiples factores, incluyendo la inclusión de centros de tratamiento certificados para las indicaciones apropiadas, así como la finalización de los procedimientos de reembolso nacionales. La formación ya está en curso en los centros de tratamiento certificados para facilitar que se administre de forma segura y adecuada a los pacientes.Novartis continúa colaborando con las autoridades sanitarias y de reembolso en Europa con un enfoque de determinación de precios justo, basado en el valor, sostenible para los sistemas sanitarios nacionales.
Dado que este tratamiento innovador se está poniendo a disposición de un mayor número de pacientes a escala mundial, Novartis está buscando activamente opciones para ampliar la capacidad de fabricación de la instalación de Morris Plains en Nueva Jersey, EE. UU. Esto incluye nuestro acuerdo con CELLforCURE, con sede en Francia y una de las primeras y más importantes organizaciones para contratos de desarrollo y fabricación (CDMOs) que producen terapias celulares y genéticas en Europa, la ampliación de la alianza con el Instituto Fraunhofer, que actualmente apoya la fabricación de KYMRIAH para ensayos clínicos globales y para la fabricación posterior a la aprobación, así como las acciones de transferencia de tecnología a una CDMO en Japón.
Acerca del estudio pivotal ELIANA KYMRIAH® (tisagenlecleucel)
La aprobación en la CE de KYMRIAH® (tisagenlecleucel) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B r/r se basa en el ensayo clínico pivotal de fase II ELIANA, el primer estudio de registro pediátrico global con terapia CAR de células T con KYMRIAH® (tisagenlecleucel) en niños y adultos jóvenes con LLA r/r de células B. ELIANA se realizó en colaboración con la Universidad de Pensilvania y el Hospital de niños de Filadelfia evaluó KYMRIAH en pacientes en 25 centros de los EE. UU., Canadá, Australia, Japón y, en Europa, en Alemania, Austria, Bélgica, España, Francia, y Noruega.
En este estudio global, multicéntrico, promovido por Novartis, que evaluó 75 pacientes infundidos con KYMRIAH® (tisagenlecleucel) con tres o más meses de seguimiento, un 81% de los pacientes alcanzaron una remisión global (95% IC: 71% – 89%) con respuesta mantenida a los seis meses en un 80% de los respondedores. Un 60% de los pacientes alcanzaron una respuesta completa (RC) y un 21% de los pacientes lograron una RC con recuperación hematológica incompleta (CRi). De los pacientes en remisión, el 100% no presentaban enfermedad mínima residual (EMR) detectable en la médula ósea1. La supervivencia global (SG) fue del 90% a los seis meses y del 76% a los 12 meses. La mediana de la SG fue de 19,1 meses (95% IC: 15,2 – NE) en esta población de pacientes difícil de tratar.
En ELIANA, el 47% de los pacientes experimentaron SLC de grado 3/4. El SLC se manejó según el protocolo de manejo global de SLC en los centros clínicos formados adecuadamente para la administración segura y manejo de KYMRIAH® (tisagenlecleucel). Hubo dos fallecimientos a los 30 días de la infusión de KYMRIAH® (tisagenlecleucel): uno debido a enfermedad progresiva con SLC y otro con resolución de SLC por hemorragia intracraneal. Dentro de las ocho semanas de tratamiento, el 13% de los pacientes experimentaron eventos neurológicos de grados 3 o 4. Los eventos neurológicos graves más frecuentes (Grado 3 o 4) fueron encefalopatía y/o delirio. Se produjeron casos de neutropenia febril grave (Grado 3 o 4) e infección en un 36% y un 44% de pacientes, respectivamente.
Acerca del estudio pivotal JULIET de KYMRIAH® (tisagenlecleucel)
La aprobación en la CE de KYMRIAH® (tisagenlecleucel) para pacientes adultos con LBDCG r/r se basa en el ensayo clínico pivotal de fase II JULIET, el primer estudio de registro internacional multicéntrico de administración de KYMRIAH® (tisagenlecleucel) en pacientes adultos con LBDCG r/r. JULIET se realizó en colaboración con la Universidad de Pensilvania y es el estudio más extenso que ha evaluado una terapia CAR-T en LBDCG. Se incluyeron pacientes de 27 centros en 10 países en los EE. UU, Canadá, Australia, Japón, y en Europa: Austria, Francia, Alemania, Italia, Noruega y los Países Bajos. En el ensayo JULIET, los pacientes recibieron la infusión hospitalizados y de forma ambulatoria.
En este estudio global, multicéntrico, promovido por Novartis, de los 93 pacientes evaluables que recibieron seguimiento durante al menos 3 meses o con discontinuación prematura,
KYMRIAH® (tisagenlecleucel) demostró una tasa de respuesta global (TRG) del 52% (95% intervalo de confianza [IC], 41% – 62%), con un 40% de respuestas completas (RC) y un 12% de respuestas parciales (RP). La probabilidad libre de recaída a los 6 y 12 meses fue del 68% y del 65%, respectivamente, mientras que la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado en el momento del cierre de datos, lo que indica la sostenibilidad de la respuesta1. La tasa de SG a los 12 meses fue del 49% y la mediana de la SG fue de 11,7 meses entre todos los pacientes infundidos (n=111) (IC 95%; 6,6-NE).
En el ensayo JULIET, el 22% de todos los pacientes tratados experimentaron SLC de grado 3/4 dentro de las ocho semanas posteriores a la infusión con KYMRIAH® (tisagenlecleucel), según la definición de la Escala de calificación de la Universidad de Pensilvania, una escala rigurosa para graduar el SLC. El SLC se manejó favorablemente en todo el mundo realizando formación en el centro sobre la implementación del algoritmo de tratamiento del SLC. El doce por ciento de los pacientes presentaron eventos adversos neurológicos de grado 3/4, que se trataron con tratamiento de soporte. Las citopenias de grado 3/4 que persistieron más de 28 días se documentaron en base a los análisis de laboratorio e incluyeron trombocitopenia (41%), linfopenia (28%), neutropenia (24%), leucopenia (21%) y anemia (14%), las infecciones de grado 3/4 y la neutropenia febril de grado 3/4 ocurrieron en el 32% y 15% de los pacientes, respectivamente.
Información de seguridad importante de la ficha técnica de Kymriah
Kymriah (tisagenlecleucel) es una terapia anticancerígena autóloga e inmunocelular que consiste en reprogramar las propias células T del paciente con un transgén que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) para identificar y eliminar las células que expresan CD19. Se administra como infusión intravenosa.
Kymriah está indicado para tratar a pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o que hayan presentado dos o más recaídas, así como para pacientes adultos con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémica.
Kymriah no debe administrarse en caso de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del producto. Además, hay que tener en cuenta las contraindicaciones de la quimioterapia de linfodepleción que suele preceder a la infusión con Kymriah para preparar el organismo del paciente.
Para más información puede consultar el Ficha Técnica del producto.
Motivos para posponer el tratamiento con Kymriah
Se debe posponer el tratamiento con Kymriah si el paciente tiene alguna de las siguientes enfermedades:
• Reacciones adversas graves sin resolver (especialmente reacciones pulmonares, reacciones cardíacas o hipotensión) de quimioterapias anteriores.
• Infección incontrolada activa.
• Enfermedad “injerto contra huésped” (EICH) activa.
• Empeoramiento clínico significativo de la carga de la leucemia o el linfoma tras quimioterapia linfodepletiva.
Seguimiento tras infusión con Kymriah
Kymriah puede provocar efectos secundarios que pueden ser graves, potencialmente mortales o mortales. Por tanto, hay que monitorizar a los pacientes a diario durante los 10 primeros días postinfusión para detectar posibles signos y síntomas de síndrome de liberación de citoquinas, eventos neurológicos y otras toxicidades. Los médicos pueden aconsejar la hospitalización durante los 10 primeros días tras la infusión o tras los primeros signos o síntomas de síndrome de liberación de citoquinas y/o toxicidades neurológicas. Tras los 10 primeros días postinfusión, habrá que monitorizar al paciente a criterio del médico.
Se debe indicar a los pacientes que permanezcan cerca (a unas 2 horas de viaje) de un centro clínico cualificado durante al menos 4 semanas tras la infusión. Hay que indicarles que contacten con su médico de inmediato si experimentan signos o síntomas de síndrome de liberación de citoquinas, toxicidades neurológicas, infecciones y síndrome de lisis tumoral o si se producen otros efectos secundarios graves.
Los pacientes deben tomarse la temperatura corporal dos veces al día durante 3 4 semanas tras el tratamiento con Kymriah y si es alta deben avisar a su médico inmediatamente.
Efectos secundarios importantes
Kymriah puede provocar efectos secundarios que podrían ser graves, potencialmente mortales o mortales. Suelen producirse en las 8 primeras semanas tras la infusión, pero también pueden desarrollarse más tarde. Los siguientes efectos secundarios principales pueden producirse tras la infusión de Kymriah:
El síndrome de liberación de citoquinas se ha observado con frecuencia y casi siempre se produjo en los 10 primeros días tras la infusión de Kymriah. Los pacientes pueden experimentar fiebre, escalofríos, problemas para respirar, náuseas, vómitos, diarrea, dolor muscular, dolor articular, tensión arterial baja, mareos o vértigos y problemas de coagulación. Pueden producirse reacciones adversas en varios órganos del cuerpo, como el corazón, el hígado o el riñón.
Kymriah provoca a menudo toxicidades neurológicas, como encefalopatía, confusión o delirio. Otras manifestaciones pueden incluir conciencia alterada o reducida, agitación, convulsiones, problemas de habla y comprensión o pérdida de equilibrio. La mayoría de las toxicidades neurológicas se produjeron en las 8 semanas siguientes a la infusión de Kymriah y fueron temporales. Dado el riesgo de efectos secundarios neurológicos, los pacientes no deben conducir, operar maquinarias pesadas ni realizar actividades que requieran atención durante las ocho semanas posteriores al tratamiento con Kymriah.
Las infecciones son frecuentes tras la infusión de Kymriah. Se deberá administrar antibióticos profilácticos cuando sea preciso e implementar pruebas de vigilancia antes y durante el tratamiento con Kymriah. Se sabe que las infecciones complican el curso y la gestión del síndrome de liberación de citoquinas concurrente. No se recomienda vacunar con virus vivos al menos 6 semanas antes del inicio de la quimioterapia linfodepletora, durante el tratamiento con Kymriah y hasta la recuperación inmune tras el tratamiento con Kymriah.
La neutropenia febril se observó con frecuencia en pacientes tras la infusión de Kymriah. En caso de neutropenia febril, se deberá evaluar la infección y gestionarla adecuadamente con antibióticos de amplio espectro, líquidos y otros cuidados paliativos, conforme a la indicación médica.
El síndrome de lisis tumoral consiste en una rápida irrupción de células tumorales y la liberación de su contenido en el torrente sanguíneo. Esto puede interferir en el funcionamiento de varios órganos, especialmente riñones, corazón y sistema nervioso. Para minimizar el riesgo de síndrome de lisis tumoral, los pacientes con ácido úrico elevado o carga tumoral alta deben recibir alopurinol o una profilaxis alternativa antes de la infusión de Kymriah.
Las citopenias prolongadas, un recuento bajo de uno o más tipos de glóbulos, como glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas, pueden persistir durante varias semanas tras recibir Kymriah. La mayoría de los pacientes que presentaron citopenias a los 28 días del tratamiento con Kymriah mejoraron o se resolvieron a los tres meses del tratamiento. La neutropenia prolongada se ha asociado a un mayor riesgo de infección.
Los pacientes tratados con Kymriah pueden sufrir hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, una enfermedad en la que el nivel de inmunoglobulinas (anticuerpos) en sangre es bajo y el riesgo de infecciones aumenta. Hay que gestionar precauciones por infecciones, profilaxis antibiótica y sustitución de inmunoglobulinas en función de la edad y conforme a las guías estándar.
Neoplasias secundarias: Tras el tratamiento con Kymriah, el médico monitorizará a los pacientes durante toda su vida, ya que podrían desarrollar neoplasias secundarias.
Embarazo y lactancia: se desconoce si Kymriah puede transferirse al feto a través de la placenta ni si podría causar toxicidad fetal, incluyendo linfopenia de células B. Kymriah no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad reproductiva que no usen anticonceptivos. Se desconoce si Kymriah se excreta en la leche materna. No se puede excluir que haya riesgos para el lactante. Hay que informar a las mujeres en período de lactancia del posible riesgo para el lactante.
Donación de sangre, órganos, tejidos y células: los pacientes tratados con Kymriah no deben donar sangre, órganos ni tejidos o células para trasplantes.
