El equipo de investigación en VIH y Hepatitis Virales del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz, el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y el Hospital Universitario Rey Juan Carlos, integrado en la red pública madrileña, enmarca su actividad en varias áreas relevantes en el ámbito sanitario a nivel global, como las enfermedades infecciosas, entre las que destaca el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y los mecanismos responsables de su latencia y persistencia.
En este contexto, el citado equipo ha llevado a cabo el estudio ‘High frequency of CD8 escape mutations in elite controllers as new obstacle for HIV cure’ (‘Elevada frecuencia de mutaciones de escape a la respuesta inmunológica de las células T CD8 en pacientes infectados con el VIH controladores de elite, como un nuevo obstáculo para la curación del VIH’), recientemente publicado en la revista científica Virulence, un tema de gran actualidad en la lucha contra el reservorio del VIH, como son las mutaciones de escape viral a la respuesta inmunológica, aspecto que podría dificultar la erradicación de la enfermedad.
El VIH entra en el núcleo de las células, se une al genoma y se divide para infectar nuevas células, dañando así el sistema inmunitario de los pacientes. Partiendo de esta base, según los autores del trabajo, el tratamiento existente contra el VIH, la terapia antirretroviral combinada (TAR), consigue eliminar los virus que se ven, pero no los provirus integrados o ‘virus escondidos’ en el genoma de células que permanecen latentes o ‘dormidas’ y que constituyen el reservorio celular de esta infección. Además, el grupo excepcional de pacientes conocidos como ‘controladores de élite’ (menos del 1 por ciento de todos los infectados), que consiguen controlar el virus gracias al efectivo sistema de defensas de su organismo, tampoco logra erradicar este reservorio viral por la misma razón: no puede atacar lo que no ve, esos virus ‘escondidos’ en células ‘dormidas’. Por lo tanto, “este reservorio viral constituye una auténtica barrera para conseguir la curación de esta infección”, remarcan los investigadores.
Estrategia de choque y muerte celular ‘Shock and Kill’
La Dra. Norma Rallón, investigadora del citado equipo y líder del estudio, comenta que el método ‘Shock and Kill’ (‘Choque y muerte celular’) constituye “la estrategia terapéutica -aún en fase de desarrollo- más estudiada hasta la fecha para intentar eliminar el reservorio celular del VIH y, de este modo, erradicar la infección del virus”.
Esta técnica, que solo funcionaría si se pueden cumplir sus dos fases, consiste en despertar las células que el virus ha infectado pero que permanecen ‘dormidas’ con el virus en su interior (es decir las células en las que el virus no se está dividiendo): “Al despertar estas células, se activarían y se desencadenaría su proceso de división celular, obligando con ello a que el virus también se active y se haga visible (fase de choque), permitiendo entonces su reconocimiento por parte de las defensas del organismo y también por el tratamiento TAR, y de esta forma poder eliminar estas células (fase de muerte)”, señala la Dra. Rallón, investigadora principal del IIS-FJD y co-responsable del equipo de investigación en el Rey Juan Carlos.
El problema principal reside en que, aunque se ha estudiado mucho la fase de choque -con pocos resultados alentadores-, no hay suficientes estudios acerca de la fase de muerte celular. Para este trabajo, el citado equipo ha investigado si los virus ‘escondidos’ en las células latentemente infectadas (‘dormidas’), conservan su aspecto original o si, por el contrario, han mutado, un hallazgo crucial para valorar la potencial efectividad de dicha estrategia como herramienta para eliminar el reservorio y curar el VIH. “Si los virus cambian su aspecto tendrán ‘mutaciones de escape’ a la respuesta inmunológica del paciente y, por tanto, no podrán ser eliminados”, explica la Dra. Rallón.
Principales obstáculos del estudio
Los autores del estudio se congratulan de que, aunque éste resultó complejo, contaron con muchos apoyos: “Gracias al apoyo de las entidades financiadoras ( Instituto de Salud Carlos III – – Ministerio de Ciencia e Innovación), nuestros centros de trabajo (el IIS-FJD, la Fundación Jiménez Díaz y el Hospital Universitario Rey Juan Carlos), otros centros de investigación con los que colaboramos y, principalmente, la colaboración de cada uno de los voluntarios y pacientes participantes en el estudio, junto al personal sanitario que se involucró en ella, lo hemos podido sacar adelante con gran éxito” resalta la Dra. Rallón.
Por su parte,el Dr. José Miguel Benito, investigador del mismo equipo y co-autor de esta investigación -junto a los doctores Miguel Górgolas y Alfonso Cabello, jefe de servicio y jefe adjunto, respectivamente, del Servicio de Medicina Interna de la Fundación Jiménez Díaz e investigadores ambos del IIS-FJD-, explica que el principal obstáculo para este tipo de estudios es la inclusión de los pacientes controladores de élite: “Cualquier trabajo con esta población de pacientes requiere de mucho tiempo de preparación y búsqueda activa de pacientes, lo que implica muchas dosis de ambos ingredientes por parte del equipo de investigación (a niveles clínico y básico)”. Y añade al respecto que “cualquier estudio que se pudiera plantear en el futuro sobre este tema a mayor escala requeriría la colaboración de múltiples centros hospitalarios y a nivel nacional”.
Resultados y estrategias de control
Aunque existen diferentes estrategias en estudio para el control de la infección del VIH, como las vacunas terapéuticas, inmunoterapias, terapia génica o las diversas estrategias para la eliminación del reservorio, entre otras, lamentablemente, los resultados obtenidos aún no son alentadores. De hecho, hasta la fecha, solo se han dado dos casos puntuales de aparente curación del VIH que poco tienen que ver con una estrategia de curación global. Son los llamados casos del “paciente de Berlín” y el “paciente de Londres” que, por sus condiciones particulares y la necesidad de un trasplante de células madre, se beneficiaron de forma secundaria eliminando el VIH -porque las células recibidas presentaban una característica particular (mutación CCR5Δ32/Δ32) que confiere resistencia a la infección por el VIH-. Hay dos casos más en estudio (paciente de Düsseldorf y paciente de New York) con situaciones similares.
Por ese motivo, y como explican los investigadores, la comunidad científica global considera que los esfuerzos por eliminar el VIH, o al menos para encontrar una cura funcional para esta infección, han de incluir estrategias combinadas que incorporen también nuevas aproximaciones.
En este sentido, la Dra. Rallón, concluye: “En nuestro equipo consideramos imprescindible mejorar el conocimiento de los mecanismos implicados en el establecimiento y mantenimiento del reservorio viral para entender por qué fallan las estrategias actuales, y también para poder prevenir futuros obstáculos”.
A lo que añade que “los resultados de nuestro trabajo suponen un importante hallazgo en este campo, siendo una prueba de concepto que pone en duda la eficacia de la principal estrategia de eliminación de los reservorios celulares del VIH, ‘Shock and Kill’, sobre la que se han centrado la gran mayoría de las investigaciones en la búsqueda de la eliminación de este reservorio. El siguiente paso será la comprobación de estos hallazgos, mediante estudios funcionales de la respuesta inmunológica de estos pacientes, frente a los virus de su propio reservorio celular (virus autólogos)”.
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