La Comisión Europea aprueba Venclyxto para la leucemia linfocítica crónica de difícil tratamiento

AbbVie, compañía biofarmacéutica mundial, ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha otorgado una autorización de comercialización condicional para venetoclax en monoterapia para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en presencia de deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes adultos en los que es inadecuado o en los que ha fracasado el tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de los linfocitos B, así como para el tratamiento de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes adultos que han fracasado tanto a quimioinmunoterapia como a un inhibidor de la vía del receptor de los linfocitos B.1

La CE aprobó venetoclax como el primer medicamento de su clase, administrado una vez al día por vía oral, que inhibe selectivamente la función de la proteína BCL-2. BCL-2 impide la muerte natural de las células, incluidas las células de LLC. AbbVie y Genentech, un miembro del grupo Roche, están desarrollando venetoclax. Estas empresas lo comercializan conjuntamente en EE.UU. y AbbVie lo hace fuera de EE.UU.

“La aprobación europea de venetoclax es un gran paso adelante para los pacientes con leucemia linfocítica crónica en Europa”, ha declarado Richard González, presidente y consejero delegado de AbbVie. “AbbVie ha sido pionero en la investigación de formas de bloquear la actividad de BCL-2 y, como primer inhibidor de esta proteína, aprobado en Europa, venetoclax cumple la promesa de AbbVie de desarrollar medicamentos para el cáncer donde haya necesidades no cubiertas.”

La LLC, un cáncer de la médula ósea y de la sangre, es comúnmente un cáncer de progresión lenta. La deleción 17p, una alteración genómica en la que falta una parte del cromosoma 17, está presente en el 3%-10% de los pacientes con LLC no tratados previamente y hasta en el 30%-50% de los pacientes con LLC recidivante o resistente. 

Se produce una mutación de TP53 en el 8%-15% de los pacientes durante el tratamiento de primera línea y hasta en el 35%- 50% de los pacientes con LLC resistente. Los que presentan la deleción 17p o mutaciones de TP53 a menudo tienen un pronóstico especialmente adverso y una mediana de esperanza de vida inferior a dos o tres años con las pautas de tratamiento actuales.

La autorización de comercialización condicional se otorga a los medicamentos que abordan una necesidad médica no cubierta, cuando el beneficio de su disponibilidad inmediata para los pacientes supera los riesgos de la escasez de datos, y teniendo en cuenta que se facilitarán datos más completos.

 “Los resultados del programa de ensayos clínicos demuestran que venetoclax logra una respuesta global importante tanto en los pacientes con LLC con deleción 17p tratados con anterioridad como en los pacientes con LLC que han sido tratados previamente y en los que ha fracasado un inhibidor del receptor de los linfocitos B”, ha explicado el Dr. Stephan Stilgenbauer, de la Universidad de Ulm, Alemania, investigador en el programa de ensayos clínicos de venetoclax. “Aunque en los últimos años se han hecho grandes avances en el tratamiento de los pacientes de Europa que viven con LLC, siguen siendo necesarias nuevas opciones”.

“La aprobación de venetoclax representa una innovación en las opciones de tratamiento para las personas con LLC que pueden albergar la deleción 17p o mutaciones de TP53 y que suelen tener un mal pronóstico”, ha comentado el Dr. Michael Severino, vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo y director científico de AbbVie. “Con esta aprobación, nos alegra poder brindar una nueva opción terapéutica a pacientes de más países de todo el mundo con este cáncer de difícil tratamiento.”

En octubre de 2016, AbbVie anunció que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) europeo emitió un dictamen positivo para la autorización de comercialización condicional de venetoclax.  Además, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la designación de medicamento huérfano a venetoclax para el tratamiento del mieloma múltiple,  un tipo de cáncer que se origina en las células plasmáticas de la médula ósea,  y para el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG),  un tipo de linfoma agresivo y la forma más frecuente de linfoma no hodgkin (LNH). 

Previamente, la EMA había otorgado la designación de medicamento huérfano a venetoclax para el tratamiento de la LLC6 y para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA),  el tipo más frecuente de leucemia aguda en adultos. 

La designación de fármaco huérfano se concede a tratamientos destinados al tratamiento, la prevención o el diagnóstico de enfermedades potencialmente mortales que afectan a no más de cinco de cada 10.000 personas en la UE y para las que no existe un tratamiento satisfactorio. El medicamento debe tener también un efecto beneficioso significativo en las personas afectadas por la enfermedad.

Programa de ensayos clínicos de venetoclax

Estudio 1: Pacientes portadores de la  deleción 17p tratados previamente

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de venetoclax en un estudio de fase 2, de un solo brazo, abierto y multicéntrico, en 107 pacientes (cohorte principal) con LLC con deleción 17p tratada previamente y en otros 51 pacientes en una cohorte de expansión de seguridad. Los pacientes siguieron una pauta de ajuste de la dosis de 4 a 5 semanas, empezando con 20 mg que se aumentaron a 50 mg, 100 mg, 200 mg y finalmente 400 mg una vez al día. Los pacientes continuaron recibiendo 400 mg de venetoclax una vez al día hasta que se observase progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

La mediana del tiempo en tratamiento en el momento de la evaluación fue de 12 meses (intervalo: de 0 a 22 meses) en la cohorte principal. La mediana de tiempo en tratamiento en la cohorte combinada (cohorte principal más cohorte de expansión de la seguridad, n = 158) fue de 25 meses (intervalo: de 0,5 a 50 meses). La cohorte principal fue evaluada por un comité de revisión independiente, mientras que la cohorte combinada fue evaluada por los investigadores. Los resultados mostraron:

• El objetivo principal de eficacia, la tasa de respuestas globales (TRG), fue del 79% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 70,5, 86,6) en la cohorte principal y del 77% (IC del 95%: 69,9, 83,5) en la cohorte combinada.
• La mediana de la duración de la respuesta (DR) no se alcanzó en la cohorte principal y fue de 27,5 meses (IC del 95%: 26,5, NA) en la cohorte combinada.
• La mediana de supervivencia libre de  progresión (SLP) no se alcanzó en la cohorte principal y fue de 27,2 meses (IC del 95%: 21,9, NA) en la cohorte combinada.
• Se alcanzó remisión completa (RC) más remisión completa con recuperación medular incompleta (RCi) en el 7% de los pacientes de la cohorte principal y el 18% de los pacientes de la cohorte combinada.
• Se alcanzó la remisión parcial (RP) en el 69% de los pacientes de la cohorte principal y en el 53% de los pacientes de la cohorte combinada.
• Se alcanzó la remisión parcial ganglionar (RPg) en el 3% de los pacientes de la cohorte principal y en el 6% de los pacientes de la cohorte combinada.
• Se evaluó la Enfermedad Mínima Residual (EMR) en 93 de 158 pacientes que alcanzaron RC, RCi o RPg con venetoclax. Se alcanzó negatividad de la EMR en sangre periférica en el 27% (41/158) de los pacientes, incluidos 15 pacientes que no presentaban EMR en la médula ósea. La ausencia de EMR es un objetivo exploratorio.

Estudio 2: Pacientes con LLC en los que ha fracasado un inhibidor del receptor de los linfocitos B.

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de venetoclax en un estudio de fase 2 abierto, multicéntrico y no aleatorizado en pacientes con LLC que habían sido tratados previamente y habían presentado fracaso a ibrutinib (la mediana de número de tratamientos oncológicos previos era de 4 [intervalo: 1 a 12]) o idelalisib (la mediana de número de tratamientos oncológicos previos era de 3 [intervalo: 1 a 11]).

Los pacientes recibieron venetoclax mediante una pauta recomendada de ajuste de la dosis. Los pacientes continuaron recibiendo 400 mg de venetoclax una vez al día hasta que se observase progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. En el momento del corte de los datos, se había incluido y tratado con venetoclax a 64 pacientes. De estos pacientes, 43 habían recibido tratamiento previo con ibrutinib (brazo A) y 21 con idelalisib (brazo B). De los pacientes, el 91% (39/42) del grupo A y el 67% (14/21) del brazo B habían presentado recidiva o eran resistentes al tratamiento con ibrutinib e idelalisib, respectivamente.

Las anomalías cromosómicas eran deleción 11q (30%, 19/62), deleción 17p (36%, 23/61), mutación de TP53 (26%, 16/61) e IgVH no mutada (86%, 36/42). En el momento de la evaluación, la mediana de la duración del tratamiento con venetoclax era de 11,7 meses (intervalo: de 0,1 a 17,9 meses). Los resultados mostraron:

• El objetivo principal de eficacia, la TRG, fue del 67% (IC del 95%: 51,5, 80,9) en el brazo A, del 57% (IC del 95%: 34, 78,2) en el brazo B, y del 64% (IC del 95%: 51,1, 75,7) en la población total del estudio de acuerdo con la evaluación de los  investigadores. Los datos de eficacia fueron evaluados más detenidamente por un CRI y demostraron una TRG combinada del 67% (grupo A: 70%, grupo B: 62%).
• La TRG en los pacientes con deleción 17p/mutación de TP53 fue del 71% (15/21) (IC del 95%: 47,8, 88,7) en el brazo A y del 50% (1/2) (IC del 95%: 1,3, 98,7) en el brazo B.
• En pacientes sin deleción 17p/mutación de TP53, la TRG fue del 68% (15/22) (IC del 95%: 45,1, 86,1) en el brazo A y del 63% (12/19) (IC del 95%: 38,4, 83,7) en el brazo B.
• No se alcanzaron la mediana de SLP ni de DR con una mediana de seguimiento de aproximadamente 12 meses en el grupo A y 9 meses en el grupo B.
• Se alcanzó RC más RCi en el 7% de los pacientes del brazo A y en el 14% de los pacientes del brazo B y en el 9% de los pacientes de la población total de pacientes, según la evaluación por los  investigadores.
• Se alcanzó RP en el 56% de los pacientes del brazo A y en el 43% de los pacientes del brazo B y en el 52% de los pacientes de la población total de pacientes, según la evaluación por los investigadores.
• Se alcanzó RPg en el 5% de los pacientes del brazo A y en el 0% del grupo B y en el 3% de la población total de pacientes, según la evaluación por el investigador.

La seguridad de venetoclax se basa en los datos agrupados de 296 pacientes tratados en dos estudios de fase 2 y un estudio de fase 1. En conjunto, los estudios incluyeron pacientes con LLC tratada previamente, entre ellos 188 pacientes con deleción 17p y 92 pacientes en los que había fracasado un inhibidor del receptor de los linfocitos B.

Las reacciones adversas, de cualquier grado, que se produjeron con más frecuencia (≥20%) en los pacientes que recibieron venetoclax fueron neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos, diarrea, náuseas, anemia, infección de las vías respiratorias altas, cansancio, hiperfosfatemia, vómitos y estreñimiento. Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia (≥2%) fueron neumonía, neutropenia febril y síndrome de lisis tumoral (SLT). El 9,1% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por reacciones adversas. Fue necesario ajustar la dosis debido a las reacciones adversas en el 11,8% de los pacientes.