MSD ha anunciado la primera presentación de los hallazgos de los estudios KEYNOTE-164 y KEYNOTE-158, dos estudios fase 2 que evalúan KEYTRUDA® (pembrolizumab), el tratamiento anti-PD-1 de la compañía, en pacientes con tumores sólidos avanzados con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación del ADN (dMMR). Los estudios mostraron tasa de respuesta global (TRG), independientemente de la histología: con TRG- entre el 28% (IC del 95%, 17-41) y el 38% (IC del 95%, 27-49) en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) MSI-H/dMMR y otros tumores sólidos avanzados con MSI-H/dMMR, respectivamente. Estos hallazgos se presentaron el lunes 5 de junio en la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en Chicago.
“Estos datos importantes se suman a las investigaciones hasta la fecha que muestran respuestas clínicamente importantes con pembrolizumab (KEYTRUDA) en monoterapia en una amplia variedad de tumores con MSI-H o dMMR en pacientes cuya enfermedad es localmente avanzada o metastásica,” dijo el Dr. Luis A. Diaz, Jr., director de la división de oncología de tumores Sólidos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Además, estos datos confirman los hallazgos iniciales que hicimos demostrando el valor del estado de MSI-H o dMMR en el tumor como biomarcador predictivo para KEYTRUDA en estos cánceres de difícil tratamiento.”
“Estos datos son un ejemplo de nuestro compromiso por hacer avanzar el uso de biomarcadores para ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidad de beneficiarse de KEYTRUDA (pembrolizumab),” señaló el Dr. Roger Dansey, vicepresidente senior y director del área terapéutica de desarrollo oncológico en etapas finales de MSD Research Laboratories.”
El programa de desarrollo clínico de KEYTRUDA incluye más de 30 tipos tumorales en más de 300 ensayos clínicos, incluidos más de 300 ensayos que combinan KEYTRUDA con otros tratamientos oncológicos. El programa de desarrollo clínico en inmunooncología de MSD incluye múltiples estudios que posibilitan el registro, que investigan KEYTRUDA como monoterapia en cánceres con MSI-H y dMMR.
Hallazgos clave de los ensayos KEYNOTE-164 y KEYNOTE-158
Los ensayos KEYNOTE-164 y KEYNOTE-158 son estudios fase 2, globales, abiertos, no aleatorizados, de múltiples cohortes, multicéntricos, que están en marcha y evalúan KEYTRUDA (200 mg cada tres semanas) en pacientes con tumores sólidos avanzados con MSI-H o dMMR. El ensayo KEYNOTE-164 está reclutando pacientes con CCR con MSI-H o dMMR, localmente avanzado o metastásico, irresecable, tratado previamente, que habían recibido dos o más tratamientos previos que incluían fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino. El ensayo KEYNOTE-158 está incluyendo a pacientes con cualquier tumor sólido avanzado con MSI-H, a excepción de CCR, que habían recibido uno o más tratamientos previos.
El estado tumoral de MSI-H o dMMR se determina usando pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) desarrolladas en el laboratorio local para el estado de MSI-H o pruebas de inmunohistoquímica (IHQ) para dMMR. Se evalúa la respuesta tumoral cada nueve semanas según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 mediante revisión radiográfica independiente, central y enmascarada. El criterio de valoración principal de los estudios es la tasa de respuesta global (TRG); los criterios de valoración secundarios incluyen la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la seguridad.
De los 61 pacientes con CCR avanzado que fueron incluidos en el ensayo KEYNOTE-164 (a fecha de 10 de febrero de 2017), la TRG fue del 28% (n=17/61) (IC del 95%, 17-41) – con cero respuestas completas y 17 respuestas parciales; catorce tenían enfermedad estable y 28 tenían progresión de la enfermedad – y la tasa global de control de la enfermedad fue del 51% (n=31/61) (IC del 95%, 38-64). La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 4 meses (intervalo: 2-10).
De los 77 pacientes con cualquier tumor sólido avanzado, excepto CCR y con 27 semanas de seguimiento, que fueron reclutados en el estudio KEYNOTE-158 (a fecha de 27 de enero de 2017), la TRG fue del 38% (n=29/77) (IC del 95%, 27-49) – con dos respuestas completas y 27 respuestas parciales; 16 tenían enfermedad estable y 24 tenían enfermedad en progresión– y la tasa global de control de la enfermedad fue del 58% (n=45/77) (IC del 95%, 47-70). La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 2 meses (intervalo: 1-4).
Para el análisis de la SLP, en pacientes con CCR, la tasa estimada a los 6 meses fue del 43% y la tasa a los 12 meses fue del 34% – con una mediana de SLP de 2,3 meses (IC del 95%, 2,1-8,1); en pacientes con cualquier tumor sólido avanzado, excepto CCR, la tasa estimada a los 6 meses fue del 45% – con una mediana de SLP de 4,3 meses (IC del 95%, 3,1-no alcanzada). Para el análisis de la SG, en pacientes con CCR, la tasa estimada a los 6 meses fue del 87% y la tasa a los 12 meses fue del 72% – con una mediana de SG todavía no alcanzada; en pacientes con cualquier tumor sólido avanzado, excepto el CCR, la tasa estimada a los 6 meses fue del 73% – con una mediana de SG todavía no alcanzada (IC del 95%, 9,2-no alcanzado).
La mediana de seguimiento fue de 13,2 meses (intervalo: 0-17) y 6,1 meses (intervalo: 1-12), respectivamente. En el momento del análisis, la mediana de duración de la respuesta no se había alcanzado en ninguno de los estudios (intervalo: 2,9+-12,5+ e intervalo: 2,4+-9,2+, respectivamente).
El perfil de seguridad de KEYTRUDA (pembrolizumab) fue coherente con el observado en estudios notificados previamente. En pacientes con CCR, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento observados hasta la fecha (de cualquier grado que se produzcan en el 10% o más de los pacientes) fueron artralgias (n=10), náuseas (n=9), diarrea (n=8), astenia (n=7), prurito (n=7) y cansancio (n=6); esto incluyó acontecimientos adversos de grado 3-4 observados cansancio (n=2) y astenia (n=1). Los acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario de grado 3-4 fueron pancreatitis (n=3), hepatitis (n=1) y toxicidad cutánea grave (n=1). No hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
En pacientes con cualquier tumor sólido avanzado, excepto CCR, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento observados hasta la fecha (de cualquier grado que se producen en el 10% o más de los pacientes) fueron cansancio (n=8), prurito (n=7), astenia (n=7), diarrea (n=7), náuseas (n=6) y artralgias (n=2). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-4 observados (que se produjeron en el 10% o más de los pacientes) fueron astenia (n=1) y diarrea (n=1).
Los acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario de toxicidad de grado 3-4 fueron toxicidad cutánea grave (n=2), hipertiroidismo (n=1), neumonitis (n=1), diabetes mellitus fulminante de tipo 1 (n=1) y síndrome de Guillain-Barre (n=1). Hubo una muerte atribuida a neumonía relacionada con el tratamiento por parte del investigador.
