PharmaMar, compañía biofarmacéutica del Grupo Zeltia, ha presentado cinco nuevos estudios realizados con los antitumorales de origen marino Aplidin® y PM01183 en la 104 Reunión Anual de la American Association for Cancer Research (AACR), que se ha celebrado en Washington (Estados Unidos) del 6 al 10 de abril.
El encuentro anual de la AACR, la principal reunión sobe investigación en cáncer, reúne a más de 17.000 asistentes cada año y cubre las últas novedades en el campo de la oncología, incluidas la investigación básica, clínica y epidemiología. Aplidin® es el segundo compuesto más avanzado de PharmaMar y su mecanismo de acción incluye un rápido desequilibrio oxidativo en células tumorales, activando rutas de señalización intracelular que conducen a la muerte celular apoptosis.
En la actualidad, está probándose en ensayos clínicos de fase III para mieloma múltiple.
El trabajo presentado con Aplidin®, ‘Aplidin triggers the activation of molecular components of the UPR as part of its proapoptotic program in tumor cells’ es la continuación a un estudio previo en el que se mostraba que Aplidin® induce la expresión de determinados marcadores moleculares compatibles con un estrés de retículo no canónico que conduce a la muerte celular apoptosis. En ese estudio se demostró que esta respuesta particular se observa únicamente en células tumorales sensibles al fármaco y no así en células resistentes. En el estudio presentado este año se ha investigado si el estrés producido en el retículo es esencial en el mecanismo de acción del compuesto. Se ha comprobado que este efecto de Aplidin® es comparable en líneas de células tumorales de origen tisular diferente y la respuesta de estrés ER inducida Aplidin® en las células tumorales parece contribuir a la citotoxicidad del compuesto.
El compuesto PM01183, en ensayos clínicos
El compuesto PM01183 actualmente está en ensayos clínicos de fase II para cáncer de ovario resistente, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Igualmente está siendo evaluado en estudios clínico de fase I en combinación con otro agentes quioterápicos y en tumores hematológicos. Los resultados obtenidos con PM01183 se han presentado 4 estudios.
En el prero, titulado ‘Lurbinectedin (PM01183) specifically targets RNA Pol II for degradation via the proteasome pathway in a TCNER dependent fashion’, se examinaron los efectos de PM01183 en la actividad y la estabilidad de la RNAPol II (ARN polerasa II), así como en otros factores de la maquinaria transcripcional, incluyendo TBP (TFIID), p62 (TFIIH), XPG y XPF. Se utilizaron diferentes líneas de células tumorales humanas y las conclusiones obtenidas fueron que lurbinectedin induce una degradación específica, y dependiente del tiempo y la concentración, de la ARN polerasa II en las células tumorales. Además la degradación de la ARN polerasa II lurbinectedin depende de que el proceso de transcripción esté activo y está mediada la maquinaria del proteasoma. También depende de la presencia de un mecanismo de reparación del ADN escisión de nucleótidos activo del tipo TC (transcription coupled) funcional.
El segundo estudio, ‘Lurbinectedin (PM01183) in vivo synergizes the antitumor activity of taxanes’, se demuestra la actividad sinérgica del PM01183 con los taxanos utilizados en la práctica clínica (paclitaxel y docetaxel). En estos experentos se utilizaron ratones atímicos a los que se les indujeron diferentes tipos de tumores, como gástrico, de ovario, de pulmón no microcítico (NSCLC), de próstata y de mama, y que recibieron tratamiento conjunto de PM01183 y uno de los taxanos evaluados. Los resultados demostraron que la administración conjunta de ambos compuestos indujo una mayor respuesta antitumoral que cada compuesto administrado como agente único. Así, se demostró in vivo la actividad antitumoral sinérgica del PM01183 y los taxanos.
En el tercer trabajo presentado, ‘Lurbinectedin (PM01183) synergizes with topoisomerase I inhibitors in vitro and in vivo’ se evaluó el sinergismo del PM01183 con los compuestos inhibidores de la topoisomerasa: topotecán e irinotecán. Para ello, se evaluó prero la actividad antitumoral in vitro del PM01183 combinado con topotecán frente a varias líneas celulares tumorales: estómago, páncreas, colon, glioma, melanoma y hepatocarcinoma. Los resultados obtenidos confirmaron la actividad antitumoral sinérgica de la combinación de ambos compuestos.
Estos resultados fueron posteriormente completados mediante experentos in vivo en los cuales, ratones con tumores de colon, páncreas o NSCLC recibieron tratamiento antitumoral con PM01183 combinado con irinotecán. Los resultados in vivo confirmaron el efecto antitumoral sinérgico obtenido tras la administración del compuesto PM01183 e inhibidores de la topoisomerasa.
Finalmente, el cuarto y últo trabajo presentado, ‘Synergism of lurbinectedin (PM01183) combined with 5Fluorouracil (5FU): in vitro and in vivo studies’ también versa sobre la actividad antitumoral sinérgica de PM01183, en este caso con el compuesto antetabolito 5fluorouracilo (5FU). Como en el estudio anterior, la combinación de PM01183+5FU mostró un efecto sinérgico in vitro en varias líneas celulares de cáncer de estómago y colon. Este efecto sinérgico se confirmó en estudios in vivo en ratones con tumores de estómago, colon y páncreas tratados con la combinación PM01183 y 5FU.
Finalmente, en uno de los sposios de cierre del congreso, la Dra Paola Allavena, colaboradora de PharmaMar en el Instituto Humanitas de Milán (Italia), fue invitada el comité organizador del congreso a presentar los datos que demuestran la actividad específica de Yondelis® sobre el microambiente tumoral. Es decir, además de inducir la muerte de las células tumorales, Yondelis® actúa deplecionando los macrófagos asociados al tumor.
Estas células, que normalmente forman parte del sistema inmunológico, tienen en el tumor una actividad protumoral ya que liberan una serie de factores que estulan la división de las células tumorales así como la formación de neovasos. Al inducir la muerte de éstas células, Yondelis® inhibe esta actividad protumoral y disminuye la secreción de los factores estulantes del creciento tumoral. Este mecanismo de acción es particular a Yondelis® y no se observa con ninguna de los otros agentes antitumorales estudiados. Esto datos fueron recientemente publicados en la prestigiosa revista ‘Cancer Cell’.
