La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado la terapia combinada de Mekinist® (trametinib) y Tafinlar® (dabrafenib) para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable (que no se puede extirpar con cirugía) o metastásico (que se ha extendido a otras partes del organismo) con mutación BRAF V600 E o V600 K.
La aprobación de la combinación se basa en los resultados de un estudio fase I/II sobre la tasa de respuesta y la mediana de duración de la respuesta. La mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad o la supervivencia global no se ha demostrado para la terapia combinada de Mekinist® y Tafinlar®.
La combinación se ha autorizado mediante un programa de aprobación acelerada de la FDA y bajo la designación de revisión prioritaria. Esta aprobación acelerada depende de los resultados del ensayo fase III en curso (denominado MEK115306 o CombiD), diseñado para evaluar el beneficio clínico de la terapia combinada en esta población de pacientes.
Los resultados de la fase II aleatorizada del estudio abierto fase I/II que comparó la terapia combinada de trametinib y dabrafenib a la dosis recomendada (150/2mg) (N = 54) frente a dabrafenib en monoterapia (150 mg) (N = 54)1, son los siguientes:
• La tasa de respuesta global valorada el investigador (ORR) (el objetivo principal de eficacia) fue del 76% (95% CI: 62, 87) en los pacientes tratados con la terapia combinada frente al 54% (95% CI: 40, 67) en los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia. La mediana de duración de la respuesta fue de 10,5 meses (95% CI: 7, 15) en los pacientes a los que se le administró la terapia combinada y de 5,6 meses (95% CI: 5, 7) en los que se les administró dabrafenib en monoterapia.
• Los resultados han sido apoyados el análisis de datos de un comité de revisión radiológica independiente ciego. La tasa de respuesta global según este análisis fue del 57% (95% CI: 43, 71) para los pacientes tratados con la terapia combinada y del 46% (95% CI: 33, 60) para los pacientes que recibieron dabrafenib en monoterapia. La mediana de duración de la respuesta según la evaluación del comité fue de 7,6 meses (95% CI: 7, NR) en los pacientes tratados con la terapia combinada y de 7,6 meses (95% CI: 6, NR) en los pacientes tratados con dabrafenib en monoterapia.
La terapia combinada de trametinib y dabrafenib puede provocar efectos secundarios graves, algunos pueden poner en riesgo la vida, incluyendo un aumento del riesgo de desarrollar nuevos tumores cutáneos malignos prarios (nuevos tumores de piel), desarrollo de tumores en melanomas BRAF nativos; eventos hemorrágicos (sangrado sintomático en un área crítica o en órganos); eventos tromboembólicos venosos (coágulos de sangre), cardiomiopatía (alteraciones cardiacas, incluyendo insuficiencia cardíaca); trastornos oculares (relacionados con los ojos), enfermedad pulmonar intersticial, reacciones adversas febriles graves (fiebre severa); toxicidad cutánea grave (rash cutáneo), hiperglucemia (problemas de glucosa en sangre), anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa6fosfato deshidrogenasa (G6PD) y toxicidad embriofetal (posible daño al feto en mujeres embarazadas).
Las reacciones adversas más comunes observadas en el grupo aleatorio del estudio fase I/II con la dosis recomendada de trametinib 2mg una vez al día en combinación con dabrafenib 150mg dos veces al día (reacciones de cualquier grado en más del 20% de los pacientes incluyeron: pirexia (fiebre) (71%), escalofríos (58%), fatiga (53%), rash cutáneo (45%), náuseas (44%), vómitos (40%), diarrea (36%), dolor abdominal (33%), edema periférico (inflamación de los tejidos, lo general de las extremidades inferiores) (31%), tos (29%), cefalea (29%), artralgia (27%), sudoración nocturna (24%), disminución del apetito (22%), estreñiento (22%) y mialgia (dolor muscular) (22%). Los eventos adversos más comunes (? 2%) de grado 3 o 4 observados en el grupo que recibió la terapia combinada fueron: insuficiencia renal (7%), pirexia (5%), dolor de espalda (5%), hemorragia (5%), fatiga (4%), escalofríos (2 %), náuseas (2%), vómitos (2%), diarrea (2%), dolor abdominal (2%), mialgias (2%) e infección del tracto urinario (2%).
