MSD ha anunciado que la Administración de Alentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, sus siglas en inglés) ha aprobado KEYTRUDA® (pembrolizumab), en una dosis de 2 mg/kg cada tres semanas, para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o irresecable tratados previamente con ipilumab y en caso de presentar la mutación del BRAF V600, un inhibidor BRAF. Esta indicación ha sido aprobada mediante una aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la duración de la misma. Todavía no han sido demostradas mejoras en la supervivencia o en los síntomas de la enfermedad. La aprobación continuada de esta indicación puede depender de la verificación y descripción de los beneficios clínicos en los ensayos confirmatorios.
KEYTRUDA® es la prera terapia antiPD1 aprobada en Estados Unidos y ha recibido la designación de Terapia Avanzada de la FDA para melanoma avanzado, concedida en base a los resultados prelinares de los estudios y la necesidad médica no cubierta. Para la dosis recomendada de 2 mg/kg, basada en los datos de 89 pacientes, la tasa de respuesta global fue de 24% (95% CI: 15,34), con una respuesta completa y 20 respuestas parciales (21/89). En el momento del análisis, el 86% (18/21) de los pacientes con respuestas objetivas tuvieron respuestas con una duración entre +1,4 y + 8,5 meses, incluyendo 8 pacientes con respuestas de seis meses o más. 14% (3/21) tuvieron una progresión de la enfermedad 2.8, 2.9 y 8.2 meses después de la respuesta inicial.
KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado que aumenta la capacidad del sistema inmunitario para combatir el melanoma avanzado. KEYTRUDA bloquea la interacción entre el PD1 y sus ligandos, PDL1 y PDL2, que podría afectar tanto a las células tumorales como a las sanas. Los efectos adversos inmunes que se dieron con
KEYTRUDA fueron neumonitis, colitis, hepatitis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo, e hipotiroidismo. Según la gravedad de la reacción adversa, KEYTRUDA debería ser suspendido o discontinuado añadiendo un tratamiento con corticoesteroides. Basado en el mecanismo de acción, KEYTRUDA podría causar daños fetales en mujeres embarazadas. Las pacientes con potencial reproductivo deberían estar advertidas de los posibles daños que este medicamento puede causar en el feto. Para más información en relación a los efectos adversos inmunes y su uso durante el embarazo, ver el apartado “Selección de la información tante de seguridad” más abajo.
‘KEYTRUDA representa el compromiso inquebrantable de alcanzar el logro científico que ayude a los pacientes que se enfrentan a las enfermedades más difíciles’, afirma Kenneth C. Fraizer, presidente y CEO de MSD. ‘Estamos muy agradecidos con la gente que ha participado en nuestros estudios de melanoma avanzado, y con los científicos y comunidad médica cuyo esfuerzo común ha llevado a la aprobación acelerada de KEYTRUDA’.
‘La aprobación acelerada la FDA de KEYTRUDA es un avance significativo para los pacientes con melanoma avanzado’, declara Omid Hamid, Director del ‘Melanoma Center’ en el ‘Angeles Clinic and Research Institute’, y uno de los investigadores principales del programa clínico de pembrolizumab para melanoma. ‘Nuestra nueva capacidad de alcanzar la vía del PD1 con KEYTRUDA es un paso emocionante en el campo de la inmunoterapia’.
MSD está llevando a cabo estudios clínicos sobre melanoma avanzado que se encuentran en Fases II y III, de los que se espera aten una mayor evidencia sobre KEYTRUDA (pembrolizumab) para esta indicación. MSD planea que KEYTRUDA esté disponible en una semana tras la aprobación de la FDA.
La aprobación de KEYTRUDA se ha basado en los resultados de un estudio de cohortes en marcha KEYNOTE001 fase 1B aleatorizado, multicéntrico, abierto, de comparación de dosis en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y progresión de la enfermedad. Los pacientes deben cumplir una serie de criterios clave para formar parte del estudio como son haber sido tratados previamente con ipilumab (dos o más dosis de 3 mg/kg o más) y tratamiento previo con un inhibidor BRAF o MEK, si presentan mutación BRAF V600 positiva; así como una progresión de la enfermedad en las 24 semanas siguientes de la últa dosis con ipilumab. Los pacientes de manera aleatoria recibieron 2mg/kg (n=89) o 10 mg/kg (n=84) de KEYTRUDA cada tres semanas hasta que presentaron una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las medidas de los principales resultados de eficacia confirmaron las tasas de respuesta global evaluadas de forma independiente mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) y la duración de la respuesta. La respuesta tumoral ha sido evaluada cada 12 semanas.
12 (2.9%) de 411 pacientes, incluyendo 8 (1,9%) y 1 (0.2%) en grados 2 y 3 respectivamente, presentaron neumonitis al recibir KEYTRUDA. Se monitorizaron los signos y síntomas de neumonitis en los pacientes. Las sospechas de neumonitis se evaluaban mediante ágenes radiográficas. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban neumonitis en grado 2 o superior. Se suspendió KEYTRUDA para el grado 2; y se interrumpió tde forma permanente en los grados 3 y 4.
4 (1%) de 411 pacientes padeció colitis (incluida la colitis microscópica), y en grados 2 y 3 hubo 1 (0,2%) y 2 (0,5%) casos respectivamente al recibir KEYTRUDA. Se monitorizaron los signos y síntomas de colitis en los pacientes. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban colitis en grado 2 o superior. Se suspendió KEYTRUDA para los grados 2 y 3; y se interrumpió tde forma permanente KEYTRUDA (pembrolizumab) en el grado 4 de colitis.
Tras recibir KEYTRUDA, 2 (0,5%) de 411 pacientes, incluyendo un caso en grado 4 (0,2%), presentó hepatitis (se incluye la hepatitis autoinmunológica). Se monitorizaron los cambios en la función del hígado. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban hepatitis en grado 2 o superior y, en los casos que las enzas hepáticas estaban muy elevadas, se interrumpió el tratamiento con KEYTRUDA.
2 (0,5%) de 411 pacientes, incluyendo el paciente (0,2%) en grado 2 y el otro paciente (0,2%) en grado 4, que recibieron KEYTRUDA manifestaron hipofisitis. Se monitorizaron los signos y síntomas de hipofisitis en los pacientes. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban hipofisitis en grado 2 o superior. Se suspendió KEYTRUDA para el grado 2 y grado 3; y se interrumpió permanentemente en los grados 3 y 4.
3 pacientes (0,7%) presentaron nefritis al recibir KEYTRUDA, incluyendo el caso en grado 2 de nefritis autoinmune y los dos casos de nefritis intersticial con fallo renal (0,5%), uno en grado 3 y otro en grado 4. Se controlaban los cambios en la función renal de los pacientes. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban nefritis en grado 2 o superior. Se suspendió KEYTRUDA para el grado 2 y grado 3; y se interrumpió permanentemente en los grados 3 y 4.
5 pacientes de 411 presentaron hipertiroidismo (1,2%), incluyendo los dos casos en grado 2 (0,5%) y el caso en grado 3 (0,2%) al recibir KEYTRUDA. Hipotiroidismo en cambio se presentó en 34 (8,3%) de 411 pacientes, incluyendo el caso en grado 3 (0,2%) al recibir KEYTRUDA. Trastornos de la tiroides pueden darse en cualquier momento del tratamiento. Se controlaba la función tiroidea de los pacientes (al principio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento, y en aquellos casos indicados en base a la evaluación clínica) así como los cambios clínicos de los trastornos de la tiroides. Se administraron corticosteroides a los pacientes que presentaban hipertiroidismo en grado 3 o superior. Se suspendió KEYTRUDA para el grado 3; y se interrumpió permanentemente en el grado 4. El hipotiroidismo aislado se puede manejar sustituyendo la terapia sin interrumpir el tratamiento y son corticosteroides.
Los siguientes eventos adversos clínicamente significativos han aparecido en menos de 1% de los pacientes tratados con KEYTRUDA: afección de la piel, uveítis, artritis, miositis, pancreatitis, anemia hemolítica, convulsiones parciales procedentes de focos inflamatorios en el parénqua cerebral, insuficiencia suprarrenal, síndrome miasténico, neuritis óptica y rabdomiólisis.
Basado en su mecanismo de acción, KEYTRUDA puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, eso se informa al paciente de los posibles riesgos para el feto. Se advierte a las mujeres en edad reproductiva la utilización de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la últa dosis de KEYTRUDA.
Se interrumpió la administración de KEYTRUDA efectos adversos en un 6% de 89 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 2 mg/kg y un 9% de 411 entre todos los pacientes de todas las dosis estudiadas. El 36% de los pacientes que recibió KEYTRUDA (pembrolizumab) presentó efectos adversos severos. Los más frecuentes fueron fallo renal, disnea, neumonía y celulitis que se manifestaron en un 2% de los pacientes que lo retaron.
Las reacciones adversas más comunes (retadas un ?20% de los pacientes) fueron fatiga (47%), tos (30%), nauseas (30%), prurito (30%), erupciones (29%), pérdida de apetito (26%), estreñiento (21%), artralgia (20%) y diarrea (20%).
La dosis recomendada de KEYTRUDA es de 2 mg/kg administrada vía intravenosa durante 30 minutos cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. No se han realizado estudios con KEYTRUDA sobre la interacción con farmacocinética con otros fármacos.
Se desconoce si KEYTRUDA se excreta leche materna. Debido a que numerosos fármacos se excretan leche materna, se recomienda a las mujeres evitar la lactancia mientras dure el tratamiento. Todavía no se ha evaluado la efectividad y seguridad de KEYTRUDA en pacientes pediátricos.
