Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals, Inc. han presentado resultados positivos del estudio pivotal de fase IIb de dupilumab para el tratamiento de pacientes adultos con asma moderada o severa no controlado, a pesar de recibir tratamiento con corticosteroides inhalados y agonistas beta de larga duración (inhaled corticosteroids and long-acting beta agonists, ICS/LABA).
Tal y como ya se informó anteriormente, el estudio alcanzó su objetivo primario, que consistía en mejorar la función respiratoria de aquellos pacientes asmáticos con una concentración sanguínea de eosinófilos elevada (superior o igual a 300 eosinófilos/microlitro). Se cree que ésta elevada concentración es un marcador en aquellos pacientes que presentan asma ‘atópico’ o ‘alérgico’.
Los nuevos datos sobre los objetivos secundarios presentados en la Conferencia Internacional de la Sociedad Estadounidense de Medicina Torácica 2015 (American Thoracic Society) revelaron que los pacientes del estudio con concentraciones sanguíneas de eosinófilos bajas (inferiores a 300 eosinófilos/microlitro), lo que se relaciona con el hecho de que esta población de pacientes es menos propensa a padecer asma ‘alérgico’ y, por lo tanto, menos propensa a responder a tratamientos dirigidos a los linfocitos T cooperadores de tipo 2 (T helper 2, Th2) también presentaron resultados positivos. Dupilumab es un tratamiento en investigación en fase de desarrollo clínico que inhibe la señalización de IL-4 e IL-13, dos citocinas necesarias para que los Th2 puedan ofrecer una respuesta inmunitaria.
Según el análisis de la Administración de Medicamentos y Alimentos Estadounidense (U.S. Food and Drug Administration, FDA), este estudio en fase IIb podría ser considerado como uno de los dos estudios pivotales de eficacia necesarios para presentar una solicitud de autorización de producto biológico (biologics license application, BLA) para dupilumab en el tratamiento del asma. Asimismo, las empresas anunciaron el inicio de un ensayo clínico en fase III de dupilumab para el tratamiento de pacientes con asma persistente no controlada, conocido como LIBERTY ASTHMA QUEST, que servirá como segundo estudio pivotal de eficacia, necesario para la presentación de dicha solicitud. Este estudio internacional en fase III controlado con placebo incluirá a más de 1600 pacientes con asma persistente no controlada y evaluará dos dosis de dupilumab, una de 200 miligramos (mg) y otra de 300 mg, administradas por vía subcutánea cada dos semanas.
Los nuevos resultados revelaron más información acerca de los pacientes asmáticos con concentraciones de eosinófilos bajas (EosB, inferiores a 300 eosinófilos/microlitro): en esta población, tanto los pacientes tratados con una dosis de 200 mg como los tratados con una dosis de 300 mg de dupilumab cada 2 semanas presentaron una mejoría cercana al 8 % en el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) ―una medida estándar de la función respiratoria― en la semana 12 (p 0,001) en comparación con el placebo (ambos grupos de tratamiento en combinación con ICS/LABA). Además, se observó que la tasa de reagudizaciones severas en los pacientes con concentraciones de eosinófilos bajas tratados con cualquiera de las dosis de dupilumab cada 2 semanas en combinación con ICS/LABA era más baja que en los pacientes tratados con placebo en combinación con ICS/LABA: un 68 % más baja con 200 mg de dupilumab y un 62 % más baja con 300 mg de dupilumab (p < 0,01 yp 0,05).
Estos resultados concuerdan con los resultados positivos notificados anteriormente para pacientes asmáticos con concentraciones elevadas de eosinófilos (EosA, superiores o iguales a 300 eosinófilos/microlitro) y para la población general de pacientes. Dichos resultados previos ya revelaron que ambas dosis de dupilumab administradas cada 2 semanas en combinación con ICS/LABA demostraban una mejoría estadísticamente significativa en el VEMS a las 12 semanas de aproximadamente el 12 %-15 % respecto al placebo y que mejoraban la tasa anual de reagudizaciones severas en un 64 %-75 % respecto al placebo.
Las dos dosis de dupilumab cada 2 semanas probadas en el estudio (200 y 300 mg) también redujeron de manera significativa la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) media en las tres categorías de pacientes (general, EosB y EosA) más o menos en función de la dosis. FeNO es la medida recomendada por la Sociedad Estadounidense de Medicina Torácica en sus directrices de práctica clínica para evaluar la inflamación de las vías respiratorias, ya que los pacientes que padecen una enfermedad respiratoria crónica, como el asma, pueden presentar niveles de óxido nítrico superiores a lo normal.
El acontecimiento adverso más frecuente fue la aparición de reacciones en el lugar de la inyección, más habituales en los grupos tratados con dupilumab (del 13 % al 25 %) que en el grupo con placebo (12 %). Otros acontecimientos adversos frecuentes de este estudio fueron la infección de las vías respiratorias altas (del 10 % al 13 % en el grupo con dupilumab; el 13 % en el grupo con placebo), cefaleas (del 5 % al 10 % en el grupo con dupilumab; el 8 % en el grupo con placebo), rinofaringitis (del 3 % al 10 % en el grupo con dupilumab; el 6 % en el grupo con placebo) y bronquitis (del 5 % al 8 % en el grupo con dupilumab; el 8 % en el grupo con placebo). La incidencia de infecciones fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (del 42 % al 45 % en el grupo con dupilumab; el 46 % en el grupo con placebo), al igual que la incidencia de los acontecimientos adversos graves (del 3 % al 7 % en el grupo con dupilumab; el 5 % en el grupo con placebo).
Dupilumab es un fármaco en investigación que actualmente se encuentra en desarrollo clínico y ningún organismo regulador ha evaluado aun plenamente su seguridad y eficacia.
Estos resultados se obtuvieron a partir de un análisis provisional especificado previamente que se llevó a cabo cuando todos los pacientes llegaron a la semana 12 del periodo de tratamiento de 24 semanas; la duración media del tratamiento en el momento del análisis se estableció en 21,4 semanas. El criterio de valoración principal del estudio consistía en la mejoría del VEMS en la semana 12 respecto al inicio del estudio en el grupo de pacientes con concentraciones elevadas de eosinófilos. Los análisis finales de las reagudizaciones y la seguridad se realizarán tras 24 semanas de tratamiento y un periodo de seguimiento de 16 semanas.
