En el plasma sanguíneo circula ADN representativo de todo el genoma (con sus 23.000 genes); en él es posible identificar todos los exomas del sujeto a través de la extracción de una muestra de sangre. Además, en este plasma es posible identificar ADN procedente de células enfermas que pudiera tener el paciente, y que de otra manera no sería posible identificar sin una biopsia de la lesión. Los avances y retos que ofrece este biomarcador, así como las técnicas empleadas para su detección y sus posibles indicaciones clínicas, se han tratado hoy de forma monográfica en el la 11ª Reunión internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, que congrega en Madrid a más de 300 profesionales. Este ya clásico encuentro científico está organizado por el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (HUFJD) y su Instituto de Investigación Sanitaria (IIS-FJD), en colaboración con el Instituto Roche, centrándose tanto en el efecto que tiene el estudio del ADN circulante en el abordaje del cáncer colorrectal, pulmonar y mama como en su empleo en diagnóstico prenatal.
Para la Dra. Carmen Ayuso, directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz-UAM(IIS-FJD), “el ADN circulante representa muy bien algunas de las características de los tumores que orientan sobre el mejor tratamiento posible para cada situación, teniendo ya a nuestra disposición métodos robustos que permiten su uso”. De ahí la trascendencia y oportunidad de esta Jornada, que pretende servir también para que “las autoridades sanitarias y los profesionales conozcan mejor las posibilidades que abre este ADN circulante, un biomarcador no invasivo, rápido y sencillo”, indica la Dra. Ayuso.
Y es que, como afirma Federico Plaza, vicepresidente del Instituto Roche, “es necesario implantar esta técnica en la práctica asistencial, ya que se trata de un recurso que nos acerca más a una medicina personalizada y de precisión”. Desde el Instituto Roche, según añade, “nos situamos a la vanguardia en la difusión y la formación en este tipo de medicina, y apoyamos que los avances en investigación traslacional y Medicina de Precisión lleguen lo antes posible a la práctica asistencial y, por tanto, al paciente”.
El paradigma de la biopsia líquida
En esta Jornada se aborda uno de los temas más candentes en la investigación oncológica y en el manejo del paciente con cáncer, como es la caracterización de biomarcadores de decisión terapéutica en esta enfermedad a partir de técnicas mínimamente invasivas para los pacientes. “La disponibilidad de nuevas tecnologías y el conocimiento de la biología del cáncer están brindando esta oportunidad”, asegura el Dr. Federico Rojo, jefe de Anatomía Patológica y Director del Biobanco IIS-FJD; a su juicio, “estamos aproximando la Medicina de Precisión a la clínica a través de herramientas en tiempo real y poco invasivas para el paciente”.
Hasta el momento, para conocer cómo evolucionaba un cáncer había que extraer una muestra del tejido tumoral y analizarlo. Se trataba de un método invasivo para el paciente —requiere una punción, una incisión o una cirugía— y no permitía un seguimiento continuo del progreso patológico. Con la biopsia líquida se superan estos obstáculos, consiguiendo detectar mutaciones específicas de un tumor mediante una muestra de sangre periférica.
Este recurso prometedor es ya una realidad en nuestro medio, sobre todo gracias a las crecientes posibilidades que ofrece la secuenciación masiva del genoma circulante. Esta técnica consiste en el análisis de células tumorales o pequeños fragmentos de ADN que circulan en la sangre y que pueden proporcionar una información de la que hasta ahora se carecía. Además, como resalta la Dra. Carmen Ayuso, “permitirá también monitorizar los efectos de los tratamientos e identificar de manera precoz los mecanismos de resistencia a los tratamientos a partir de una muestra de sangre”.
Aportaciones en Oncología
“La posibilidad de tener todo el perfil molecular de un tumor estudiando solo una muestra de sangre nos fascina a todos los profesionales que abordamos el problema del cáncer”, reconoce el Dr. Damián García-Olmo, jefe del Departamento de Cirugía de los Hospitales Fundación Jiménez Díaz, Rey Juan Carlos de Móstoles, Infanta Elena de Valdemoro y General de Villalba, quien recuerda que “la biopsia tradicional solo informa de una pequeña parte del tumor y de ella se infiere cómo es el resto de la masa tumoral, lo que dificulta mucho realizar un tratamiento de precisión”. Por eso, la conocida como “biopsia líquida” se ha erigido en un referente prometedor de Medicina Personalizada o de Precisión.
Según estos expertos, el análisis del ADN tumoral circulante puede ampliar el número de pacientes en los que se puede hacer una caracterización molecular del tumor y, sobre todo, permitirá la monitorización y seguimiento de la enfermedad tumoral para tomar decisiones de tratamiento ante la progresión de la misma.
En Oncología se cuentan ya con exitosas experiencias en el empleo de este recurso. En cáncer colorrectal, por ejemplo, la Fundación Jiménez Díaz ha analizado las mutaciones del gen KRAS en la sangre de los pacientes, evidenciándose una perfecta correlación con lo que ocurre en las biopsias convencionales. Esta técnica ya está ahorrando al paciente algunas maniobras intervencionistas dirigidas a conocer este dato, fundamental para decidir su tratamiento.
En cáncer de pulmón el ADN circulante está suponiendo una revolución. Para el Dr. Federico Rojo, “en esta patología el ADN circulante en sangre es el mejor escenario para el estudio de alteraciones moleculares”. Según, añade el Dr. Luis Paz Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre (Madrid), “es en enfermedades como ésta, en la que además no siempre es sencillo y está exento de morbilidad realizar biopsias repetidas y donde la utilidad de la determinación del ADN sérico tumoral es más clara”.
La buena correlación que se ha establecido entre del ADN circulante en cáncer de pulmón con las mutaciones de EGFR convierten a este recurso en un importante biomarcador no invasivo en cáncer de pulmón. De hecho, en enfermedades como el cáncer no microcítico de pulmón con mutación de EGFR, “el ADN circulante es una excelente fuente de material tumoral, que nos aporta información en tiempo real sobre la evolución del perfil mutacional de EGFR y de sus implicaciones en la resistencia a los inhibidores de EGFR”, destaca el Dr. Paz Ares.
Similares ventajas se advierten en el caso del cáncer de mama, como demuestra en esta Jornada el Dr. Joan Albanell, Jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar (Barcelona), que acumula una gran experiencia en el empleo de la biopsia líquida en los estadios iniciales del cáncer de mama. A su juicio, “el empleo de este recurso nos aporta rapidez de determinación, facilidad para la monitorización de pacientes y captura de la heterogeneidad tumoral”; como consecuencia, apostilla, “nos facilita la instauración de terapias dirigidas, la monitorización de los pacientes y la identificación precoz de mecanismos de resistencia”.
En el caso del cáncer de mama, entre otras cosas, se ha puesto de relieve que la biopsia líquida puede detectar el momento en el que los tumores de mama se hacen resistentes al tratamiento hormonal. En estos momentos, asegura el Dr. Albanell, “tiene un valor pronóstico y, sobre todo, permite identificar mutaciones de sensibilidad o resistencia (PI3K, ERS1,…) a determinados tratamientos, lo que en un futuro nos pueden ayudar a realizar una medicina de precisión basada en la monitorización molecular de las pacientes”.
Aplicaciones en diagnóstico prenatal
También son sugerentes las posibilidades que ofrece el ADN circulante en otra área esencial de la Medicina, como es el diagnóstico prenatal, tanto para la detección precoz de enfermedades cromosómicas como de enfermedades mendelianas.
“En este ámbito también las pruebas no invasivas están sustituyendo a las técnicas invasivas”, afirma el Dr. Joris Vermeesch, Jefe del Laboratorio de Citogenética e Investigación del Genoma de la Universidad de Lovaina (Bélgica), destacando “su precisión para la detección de trisomías fetales”.
Pero la evaluación del ADN circulante no sólo permite la detección de la trisomía 21 fetal, sino que “mejora la gestión general de los embarazos”; en concreto, resalta este experto, “se reduce la necesidad de un diagnóstico prenatal invasivo, que tiene un riesgo inherente de inducir abortos involuntarios”. En este sentido, la Dra. Ana Bustamante, adjunta del Servicio de Genética de la FJD, subraya que “en nuestro centro ya hemos podido detectar mutaciones fetales de interés extrayendo solo muestras a la madre”.
La aplicabilidad clínica del análisis del ADN circulante en diagnóstico prenatal es ya un hecho, como demuestra el que en la región de Lovaina se hayan llevado ya a cabo más de 10.000 pruebas de cribado. Y es que, como vaticina el Dr. Vermeesch, “en Bélgica, se espera que esta prueba sea incluida en el sistema de salud a finales de 2016”.
El advenimiento de la secuenciación masiva (nextgenerationsequencing) ha permitido la detección de la fracción de ADN fetal en el ADN libre de células presentes en el plasma materno. Esto está posibilitando “tanto la detección de anomalías cromosómicas fetales como la pronta identificación de trastornos maternos aún no manifestados clínicamente”, subraya el experto belga. Así, se cuenta ya con experiencia positiva en la detección temprana de tumores en mujeres embarazadas asintomáticas, que conducen a un diagnóstico precoz y el inicio del tratamiento durante el embarazo.
