Novartis ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha adoptado una opinión positiva recomendando la aprobación de Rydapt (midostaurina) para tratar a adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada con mutación en FLT3. De aprobarse por la Comisión Europea (CE), Rydapt estará indicado en combinación con inducción estándar de daunorrubicina y citarabina y quimioterapia de consolidación con altas dosis de citarabina y, para pacientes en respuesta completa, seguida de monoterapia de mantenimiento con Rydapt, para pacientes adultos con LMA recién diagnosticada con mutación en FLT3. También se recomendó la aprobación de Rydapt en monoterapia para tratar a pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) o leucemia mastocítica.
De aprobarse, Rydapt será el primer tratamiento dirigido disponible en la Unión Europea (UE) para pacientes con LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada y pacientes con mastocitosis sistémica (MS) avanzada. La opinión va precedida de la reciente aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. en 2017 de Rydapt para LMA con mutación en FLT3 y MS avanzada el 28 de abril y la aprobación de Swissmedic el 4 de mayo.
“Novartis se dedica a ofrecer nuevas opciones de tratamiento a pacientes con enfermedades raras, como LMA y MS avanzada, cuyos tratamientos apenas han evolucionado en los 25 últimos años”, apuntó Bruno Strigini, CEO de Novartis Oncology. “Estamos satisfechos con la recomendación positiva del CHMP y emocionados de avanzar para ofrecerle este tratamiento tan necesitado a pacientes de toda Europa”.
La LMA es un cáncer raro y agresivo de la sangre y la médula ósea. En la UE, se estima que hay alrededor de 18.000 casos nuevos de LMA al año. Alrededor de un tercio de los pacientes con LMA tendrá una mutación en el gen FLT3. La tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3) es un tipo de receptor de la superficie celular que participa en el aumento de ciertas células de la sangre5 y la mutación del gen FLT3 puede provocar que la enfermedad avance más deprisa, mayores tasas de recaída y menores tasas de supervivencia que otros tipos de LMA. Antes de la aprobación de Rydapt en EE.UU., la estrategia terapéutica contra la LMA había permanecido prácticamente inalterada durante más de 25 años.
La MS avanzada es un trastorno raro de la sangre que se caracteriza por la proliferación y acumulación incontrolada de mastocitos (mediadores de respuestas alérgicas) en uno o más órganos. En la MS avanzada, los mastocitos se acumulan en cantidades tan grandes que pueden empezar a causar daños orgánicos. La mediana de la supervivencia global es actualmente de menos de seis meses para leucemia mastocítica, dos años para SM-AHN y 3,5 años para MSA. Normalmente la CE sigue la recomendación del CHMP y emite su decisión final en un plazo de dos o tres meses. La decisión será aplicable a los 28 estados miembros de la UE, más Islandia, Liechtenstein y Noruega.
La opinión positiva se basa en el ensayo clínico de Fase III RATIFY, que se realizó en colaboración con la Alliance for Clinical Trials in Oncology y 13 grupos colaborativos internacionales. En el ensayo, los pacientes recién diagnosticados con mutación en FLT3 que recibieron Rydapt más quimioterapia estándar experimentaron una mejora significativa en la supervivencia global con una reducción del 23% en el riesgo de muerte frente a placebo más quimioterapia estándar, con una mediana de supervivencia global de 74,7 meses y 25,6 meses, respectivamente (hazard ratio [HR] = 0,77, IC 95%, 0,63, 0,95; unilateral p=0,0078). Recientemente se publicaron los datos completos del ensayo RATIFY en el New England Journal of Medicine (NEJM).
La supervivencia libre de acontecimientos (SLA; los acontecimientos se definieron como remisión incompleta a los 60 días del inicio de la terapia de inducción, recaída o muerte) fue significativamente mayor para Rydapt más quimioterapia frente a placebo más quimioterapia estándar (mediana de 8,2 meses frente a 3,0 meses, HR = 0,78, IC 95% 0,66, 0,93 y unilateral p=0,0024). RATIFY es el mayor ensayo clínico mundial hasta la fecha en LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada, se examinó la mutación en FLT3 en 3.277 pacientes con LMA y se reclutó a 717 pacientes.
En el ensayo de Fase III de LMA RATIFY, las reacciones adversas más frecuentes (incidencia igual o superior al 30%) en el grupo de Rydapt más quimioterapia estándar fueron neutropenia febril, náuseas, dermatitis exfoliativa, vómitos, dolor de cabeza, petequias (pequeñas manchas rojizas) y pirexia. La reacción adversa no hematológica de grado ¾ más frecuente fue la neutropenia febril.
La recomendación en MS avanzada se basa en dos ensayos multicéntricos abiertos de grupo único, incluyendo un estudio de Fase II (CPKC412D2201), que ha sido el mayor ensayo prospectivo realizado en este raro trastorno. La eficacia de Rydapt se estableció usando criterios Valent modificados, y los pacientes demostraron una tasa de respuesta global, definida como una respuesta global o parcial, del 59,6% (intervalo de confianza [IC] 95%, 48,6, 69,8%).
La eficacia también se evaluó en un análisis post-hoc usando los criterios de consenso de International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment-European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) de 2013 (n=113). Esta evaluación estimó una tasa de respuesta global del 28,3% (IC 95%, 20,2, 37,6).
En MS avanzada, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, diarrea, edema periférico y cansancio. Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron fatiga, sepsis, neumonía, neutropenia febril y diarrea.
