Novartis ha anunciado hoy que la Comisión Europea (CE) ha aprobado Tafinlar® (dabrafenib) en combinación con Mekinist® (trametinib) para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con mutación de BRAF V600 en estadio III tras extirpación quirúrgica completa. Dicha aprobación es la tercera para Tafinlar en combinación con Mekinist en Europa en varios tipos de tumores que se caracterizan por un nivel alto de mutación de BRAF. También demuestra el liderazgo de Novartis en terapias dirigidas para la mutación de BRAF y, hasta la fecha, más de 60.000 pacientes en todo el mundo han sido tratados con la terapia de combinación en cuatro indicaciones.
“Los profundos conocimientos terapéuticos de Novartis y nuestra capacidad para aplicar nuevos enfoques al desarrollo de nuevos medicamentos ha vuelto a dar como resultado un nuevo avance terapéutico para los pacientes con melanoma”, apuntó Liz Barrett, CEO de Novartis Oncología. “La aprobación europea de la combinación Tafinlar y Mekinist ilustra los esfuerzos permanentes de Novartis por reimaginar el cáncer, ofreciendo una terapia especializada muy eficaz a pacientes con melanoma en estadios tempranos”.
La aprobación se basa en los resultados del estudio global de fase III COMBI-AD, que reclutó a más de 870 pacientes con melanoma con mutación en BRAF V600E/K en estadio III sin tratamiento anticancerígeno previo, aleatorizados a las 12 semanas de una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes recibieron la combinación de Tafinlar (150 mg BID) y Mekinist (2 mg QD) (n = 438) o los correspondientes placebos (n = 432). En el análisis primario, y tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el objetivo primario se cumplió, ya que la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte un 53% frente al placebo. Basándose en los datos actualizados, con 10 meses más de seguimiento en comparación con el análisis primario (seguimiento mínimo de 40 meses), el tratamiento con la terapia de combinación redujo el riesgo de recurrencia o muerte un 51% frente al placebo. Además, el beneficio en la supervivencia libre de recaídas (SLR) entre el grupo de la combinación se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo los de estadio III A, B y C. El grupo del tratamiento de combinación también vio una mejora del objetivo secundario clave de supervivencia global1.
El gen BRAF pertenece a una clase de genes denominados oncogenes y aporta instrucciones para hacer una proteína que ayude a transmitir señales químicas desde el exterior de la célula hasta el núcleo celular. Dicha proteína forma parte de una vía de señalización conocida como la vía de RAS/MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía de RAS/MAPK regula el crecimiento y la división (proliferación) celular, el proceso por el que las células maduran para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación), el movimiento celular (migración) y la muerte celular programada (apoptosis). La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. Al mutar, los oncogenes tienen potencial para hacer que las células normales se vuelvan cancerígenas. Durante el tratamiento del cáncer, las terapias dirigidas pueden impedir que se produzca la mutación, ralentizando así el crecimiento del tumor cancerígeno.
Los acontecimientos adversos (AA) fueron consistentes con los de otros estudios con Tafinlar + Mekinist y no se detectaron nuevas señales de seguridad. De los pacientes tratados con la combinación, el 97% experimentó un AA; el 41% tuvo AA de grado 3/4 y el 26% tuvo AA que provocaron la interrupción del tratamiento (vs 88%, 14% y 3%, respectivamente, con el placebo) 1.
El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó una opinión positiva recomendando la aprobación de Tafinlar + Mekinist en julio de 2018 y la combinación fue aprobada por la Food and Drug Administration de EE. UU. como tratamiento adyuvante del melanoma en abril de 2018.
Acerca del estudio COMBI-AD
El estudio COMBI-AD evaluó Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma estadio III con mutación en BRAF V600E/K sin tratamiento anticancerígeno previo aleatorizados a las 12 semanas de una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes recibieron la combinación de Tafinlar (150 mg BID) y Mekinist (2 mg QD) (n = 438) o los correspondientes placebos (n = 432). En el análisis primario inicial y tras una mediana de seguimiento de 2,8 años, el objetivo primario se cumplió, ya que la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte un 53% frente al placebo (HR: 0,47 [IC 95%: 0,390,58]; mediana aún no alcanzada frente a 16,6 meses, respectivamente; p0,001). Basándose en los datos actualizados, con un seguimiento mínimo de 10 meses (seguimiento mínimo de 40 meses), el beneficio de la SLR se mantuvo con una reducción estimada del riesgo de recurrencia de la enfermedad o de muerte de un 51% frente a placebo (HR: 0,49 [95% IC: (0,40-0,59)]. El beneficio para la supervivencia libre de recaídas en el grupo de la combinación se observó en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo de estadio III A, B y C. La SLR estimada a uno, dos y tres años fue consistentemente mayor que con el placebo (un año: 88% vs 56%; dos años: 67% vs 44%; tres años: 59% vs 40%).
El grupo del tratamiento de combinación también vio una mejora en un objetivo secundario clave de la supervivencia global (HR: 0,57 [IC 95%: 0,42-0,79] p=0,0006, que no superó el umbral del análisis provisional de p=0,000019 para adquirir significación estadística). Otros objetivos secundarios donde la combinación demostró un beneficio clínicamente significativo incluyen la supervivencia libre de metástasis distante (SLMD) (HR: 0,51 [IC 95%: 0,40-0,65]) y la ausencia de recaída (FFR) (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,57]).1
Acerca del Melanoma
Cada año se diagnostican unos 200.000 casos nuevos de melanoma (estadios 0-IV) en el mundo y alrededor de la mitad tienen mutaciones en BRAF. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación en BRAF3,4.
El melanoma se clasifica en función del alcance de las metástasis. En el melanoma en estadio III, los tumores se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales, presentando un mayor riesgo de recurrencia o metástasis3. Los pacientes que reciben tratamiento quirúrgico para el melanoma de estadio III pueden tener un alto riesgo de recurrencia porque las células de melanoma pueden permanecer en el organismo después de la cirugía; casi la mitad (44%) de los pacientes que recibieron placebo en el estudio COMBI-AD presentó una recurrencia de la enfermedad en el primer año1,5. La terapia adyuvante es un tratamiento adicional que se administra tras la extirpación quirúrgica, y podría ser recomendable en pacientes con melanoma de alto riesgo para reducir el riesgo de reaparición del melanoma5.
Acerca de la combinación Tafinlar + Mekinist
El uso combinado de Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600 ha sido aprobado en los EE. UU., Japón, Australia, Canadá y otros países.
El uso combinado de Tafinlar + Mekinist también ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP) metastásico con mutación en BRAF V600E en los EE. UU., y en CPCNP avanzado con mutación BRAF V600 en la UE.
Tafinlar y Mekinist están dirigidos a diferentes quinasas de la familia de quinasas serina/treonina, BRAF y MEK1/2, respectivamente, en la vía RAS/RAF/MEK/ERK, involucrada en el CPCNP y el melanoma, entre otros tipos de cáncer. Al utilizar Tafinlar con Mekinist, esta combinación ha demostrado una mayor ralentización del crecimiento tumoral en relación a cada medicamento por separado. La combinación de Tafinlar + Mekinist se está investigando actualmente en un programa de ensayo clínico en curso a través de diversos tipos de tumores, realizado en centros de estudio de todo el mundo.
El perfil de seguridad y eficacia de la combinación de Tafinlar y Mekinist aún no se ha establecido fuera de las indicaciones aprobadas.
Tafinlar y Mekinist también están indicados en más de 60 países de todo el mundo, incluyendo a EE. UU. y la UE, como agentes en monoterapia para tratar a pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600.
Información de seguridad importante sobre la combinación de Tafinlar y Mekinist
La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves como el riesgo de nuevos cánceres, tanto de piel como de otro tipo. Es preciso informar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan una nueva verruga, una mancha en la piel o un bulto que sangre o que no cicatrice, o un cambio en el tamaño o el color de un lunar.
Tafinlar combinado con Mekinist puede provocar graves problemas de sangrado, especialmente en el cerebro o el estómago, que pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata se detectan síntomas de sangrado, incluyendo dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de “grano de café”, hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán.
Mekinist por separado o en combinación con Tafinlar, puede provocar inflamación de los intestinos o desgarros en el estómago o los intestinos que pueden provocar la muerte. Los pacientes deben informar a su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: sangrado, diarrea (heces blandas) o más movimientos intestinales de lo habitual, dolor o sensibilidad en la zona estomacal (abdomen), fiebre o náuseas.
Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas, que pueden desplazarse hasta los pulmones y pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.
La combinación de Tafinlar y Mekinist puede provocar problemas cardíacos, incluyendo la insuficiencia cardíaca. Se debería revisar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies hinchados, o sensación de mareo.
Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de estos síntomas: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.
Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas pulmonares o respiratorios. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos.
La fiebre es común durante el tratamiento con Tafinlar en combinación con Mekinist, aunque podría también ser grave. En algunos casos, los escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre.
Las erupciones, así como otras reacciones cutáneas, son efectos secundarios frecuentes de la combinación de Tafinlar y Mekinist. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.
Algunas personas pueden desarrollar hiperglucemia o un empeoramiento de la diabetes durante el tratamiento con la combinación de Tafinlar con Mekinist. Para los pacientes diabéticos, los médicos deben valorar estrechamente los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento. Podría ser necesario cambiar su medicamento para la diabetes. Es preciso informar a los pacientes que contacten con su médico si experimentan un aumento de la sed, si orinan con más frecuencia de la habitual o si se produce un aumento de la cantidad de orina.
Tafinlar, combinado con Mekinist, puede provocar que los glóbulos rojos sanos se descompongan antes de lo normal en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esto podría provocar un tipo de anemia denominado anemia hemolítica, por la que el organismo no dispone de suficientes glóbulos rojos sanos. Es preciso informar a los pacientes que contacten con sus médicos en caso de presentar piel amarillenta (ictericia), debilidad o mareo, o dificultad para respirar.
Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar una presión arterial elevada (hipertensión) nueva o un empeoramiento de la existente. Se debería revisar la presión arterial del paciente durante el tratamiento. Es necesario informar a los pacientes que deben contactar con su médico en caso de desarrollar hipertensión, si su presión arterial empeora o si padecen dolor de cabeza grave, aturdimiento, visión borrosa o mareo.
Los efectos secundarios más comunes de Tafinlar combinado con Mekinist son fiebre, náuseas, cansancio, dolor de cabeza, escalofríos, diarrea, vómitos, presión arterial alta (hipertensión), dolor en las articulaciones, dolor muscular, hinchazón de la cara, brazos o piernas y tos.
