MSD ha anunciado que la Comisión Europea ha aprobado KEYTRUDA (pembrolizumab), la terapia anti PD-1 de la compañía, para el tratamiento de determinados pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, un tipo de cáncer de vejiga. En concreto, pembrolizumab ha sido aprobado para su uso en monoterapia para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico tanto en adultos que han recibido una terapia previa que contuviese platino, como en adultos que no son elegibles para recibir una terapia basada en cisplatino.
La aprobación para pacientes que han recibido una quimioterapia previa que contuviese platino se ha basado en una supervivencia global (SG) superior con pembrolizumab frente a la quimioterapia de elección por el investigador (paclitaxel, docetaxel, vinflunina) (HR, 0,73 [95% IC: 0,59, 0,91], p=0,002), tal y como se demostró en el estudio KEYNOTE-045, un ensayo clínico aleatorizado de fase 3.
La aprobación para pacientes que no son elegibles para recibir una terapia basada en cisplatino se ha basado en los datos del ensayo clínico fase 2, el estudio KEYNOTE-052, que demostró una tasa de respuesta global (TRG) del 29 % (95% IC, 25-34). La aprobación permite la comercialización de pembrolizumab para estas dos indicaciones en los 28 estados miembros de la Unión Europea, junto con Islandia, Liechtenstein y Noruega, con una dosis de 200 mg cada tres semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
“Esta aprobación de KEYTRUDA es importante para los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado”, ha comentado el Dr. Roger Dansey, vicepresidente senior y director del área terapéutica de desarrollo en fases tardías de MSD Research Laboratories. “Nuestro objetivo actual es trabajar con las autoridades sanitarias para garantizar el acceso a los pacientes europeos tan pronto como sea posible”.
“A pesar de los avances, todavía hay un número limitado de tratamientos disponibles para los pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que, o no son aptos para recibir quimioterapia con cisplatino, que contiene platino y es actualmente el tratamiento estándar, o para aquellos pacientes que sufren una recaída tras haber recibido quimioterapia con platino”, ha declarado el Profesor Ronald de Wit, Doctor en Medicina y líder del grupo Terapia Experimental Sistemática para cánceres urogenitales (Experimental Systematic Therapy of Urogenital Cancers), del Centro Médico Erasmus, Instituto para el Cáncer (Erasmus MC Cancer Institute), en Holanda. “Es fascinante que con esta aprobación de pembrolizumab, ahora también contemos con una nueva opción terapéutica para los pacientes tratados previamente con quimioterapia que contuviera platino que ha demostrado una supervivencia global mejor frente a la quimioterapia para esta población difícil de tratar”.
Resultados de pacientes previamente tratados con quimioterapia que contuviese platino (KEYNOTE-045)
La aprobación para pacientes que han recibido una terapia previa que contuviese platino se basa en los datos del estudio KEYNOTE-045, un ensayo multicentrico, aleatorizado y controlado, que investigó pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado con progresión de la enfermedad, que reciben o han recibido una quimioterapia basada en platino. Los pacientes tenían que haber recibido tratamiento con platino en primera línea para la enfermedad locamente avanzada/metastásica, o bien como tratamiento neoadyuvante/adyuvante, con recurrencia/progresión de la enfermedad ≤12 meses tras la finalización del tratamiento. Los pacientes recibieron aleatoriamente (1:1) o pembrolizumab 200 mg cada tres semanas (n=270) o la terapia elegida por parte del investigador entre los siguientes regímenes de quimioterapia, todos por vía intravenosa, cada tres semanas (n=272): paclitaxel 175 mg/m2, docetaxel 75 mg/m2, o vinflunina 320 mg/m2.
Los pacientes fueron tratados con KEYTRUDA hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad o hasta 24 meses para los pacientes que no experimentaron un avance de la enfermedad. El estudio no incluyó a los pacientes con enfermedades autoinmunes, enfermedades que requieren inmunosupresión y pacientes con más de dos líneas previas de quimioterapia sistémica para el cáncer urotelial metastásico. Los objetivos primarios de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de BICR utilizando RECIST v1.1. Los objetivos secundarios fueron la tasa de respuesta global (TRG) (según la evaluación de BICR utilizando RECIST v1.1.) y la duración de la respuesta.
En este estudio, KEYTRUDA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG en comparación con la quimioterapia. Los resultados demostraron que pembrolizumab daba lugar a una reducción del 27 % del riesgo de muerte en comparación con la quimioterapia, con 155 eventos (57 %) observados en el brazo de KEYTRUDA, en comparación con 179 eventos (66 %) en el brazo de la quimioterapia (HR 0,73 [95 % IC: 0,59, 0,91], p=0,002); la mediana de SG fue de 10,3 meses (95 % IC: 8,0, 11,8) en el brazo de pembrolizumab, en comparación con los 7,4 meses (95 % IC: 6,1, 8,3) en el brazo de la quimioterapia.
No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y quimioterapia en cuanto al SLP. Se registraron 218 eventos (81 %) en el brazo de KEYTRUDA, en comparación con los 219 eventos (81 %) en el grupo tratado con la quimioterapia (HR, 0,98 [95 % IC: 0,81, 1,19], p=0,416). La mediana de la SLP fue de 2,1 meses (95 % IC: 2,0, 2,2) en el brazo de pembrolizumab, en comparación con los 3,3 meses (95 % IC: 2,3, 3,5) en el brazo de la quimioterapia.
La TRG fue del 21 % (95 % IC: 16, 27) para los pacientes que recibieron KEYTRUDA, con una tasa de respuestas completas del 7 % y una tasa de respuestas parciales del 14 %. En el brazo de la quimioterapia, la TRG fue del 11 % (95 % IC: 8, 16) con una tasa de respuestas completas del 3 % y una tasa de respuestas parciales del 8 % (p=0,001). La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado aún en los pacientes tratados con KEYTRUDA (rango: 1,6+ a 15,6+ meses), en comparación con los 4,3 meses (rango: 1,4+ a 15,4+ meses) del brazo de la quimioterapia.
Resultados en los pacientes que no son elegibles para recibir una terapia que contenga cisplatino (KEYNOTE-052)
La aprobación en pacientes no elegibles para recibir una terapia que contenga cisplatino se ha basado en los datos del estudio KEYNOTE-052, un ensayo clínico multicéntrico, abierto, que investigó pembrolizumab en 370 pacientes con un carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que no son elegibles para recibir una terapia que contenga cisplatino. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab con una dosis de 200 mg cada tres semanas hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad o hasta 24 meses para los pacientes que no experimentaron progresión de la enfermedad.
El estudio no incluyó a los pacientes con una enfermedad autoinmune o una enfermedad que necesitara inmunosupresión. El objetivo principal de eficacia fue la TRG evaluada por BICR utilizando RECIST 1.1 y los objetivos secundarios de eficacia fueron la duración de la respuesta, SLP y SG.
El análisis de eficacia, con una mediana de seguimiento de 9,5 meses, demostró una TRG del 29 % (95 % IC: 25, 34) con una tasa de respuesta completa del 7 % y una tasa de respuesta parcial del 22 %. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado todavía (rango: 1,4+ a 19,6+ meses).
Análisis de la seguridad
El análisis de seguridad en el que se fundamenta la aprobación europea de KEYTRUDA se basó en 3.830 pacientes con melanoma avanzado, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), linfoma de Hodgkin clásico (LHC) o carcinoma urotelial, con cuatro dosis (2 mg/kg cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg cada dos o cada tres semanas) incluidos en los ensayos clínicos.
En esta población de pacientes, las reacciones adversas más comunes (>10 %) con pembrolizumab fueron fatiga (21 %), prurito (16 %), erupción cutánea (13%), diarrea (12 %) y náuseas (10 %). La mayoría de las reacciones adversas registradas eran de intensidad grado 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y reacciones graves relacionadas con la infusión.
